Chemioterapia e terapia farmacologica

Chemotherapy

I farmaci chemioterapici sono progettati per uccidere le cellule tumorali. Funzionano attaccando le cellule che si dividono rapidamente. La chemioterapia è tipicamente somministrata in cicli, con ogni periodo di trattamento seguito da un periodo di riposo.

I farmaci chemioterapici standard che i medici usano per trattare la LLC come singolo agente o in combinazione includono:

Antimetaboliti

• Cladribina (Leustatin®)
• Fludarabina (Fludara®)
• Pentostatina (Nipent®)

Agenti alchilanti

• Bendamustina cloridrato (Bendeka®, Treanda®)
• Clorambucil (Leukeran®)

Agenti dannosi per il DNA

• Ciclofosfamide (Cytoxan®)

I corticosteroidi possono anche essere somministrati con farmaci chemioterapici. I corticosteroidi includono:

• Prednisone
• Dexamethasone.

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Terapie mirate

I farmaci utilizzati in queste terapie mirano a parti specifiche della cellula tumorale. Nella maggior parte dei casi, i farmaci somministrati nelle terapie mirate sono dati per via orale e sono generalmente meglio tollerati degli agenti usati nella chemioterapia.

• Ibrutinib (Imbruvica®)
• Idelalisib (Zydelig®)
• Venetoclax (Venclexta™)
• Acalabrutinib (CalquenceTM)

L’ordine di quale di queste terapie mirate utilizzare come primo, secondo e terzo trattamento sarà determinato da futuri studi clinici. Inoltre, farmaci approvati per altri tumori del sangue, come lenalidomide (Revlimid®) o Acalabrutinib (Calquence®), sono utilizzati nella LLC in alcuni casi in studi clinici controllati.

Terapie con anticorpi monoclonali

Gli anticorpi monoclonali sono proteine prodotte in laboratorio che reagiscono o si attaccano a specifici antigeni sulle cellule bersaglio. Esempi di terapie con anticorpi approvate per la LLC includono:

• Alemtuzumab (Campath®)
• Obinutuzumab (Gazyva®)
• Ofatumumab (Arzerra®)
• Rituximab (Rituxan®)*
• Rituximab e ialuronidasi umana (Rituxan Hycela®)

*Dopo la prima dose di Rituxan, i pazienti possono essere passati a Rituxan Hycela.

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La categoria adatta: Pazienti con LLC di età inferiore ai 65-70 anni senza mutazioni Del(17p) o TP53

I regimi di trattamento di prima linea suggeriti per questo gruppo di pazienti includono i seguenti:

• Ibrutinib (Imbruvica®)
• Venentoclax (Venclexta®) in combinazione con obinutuzumab (Gazyva®)
• Ibrutinib in combinazione con rituximab (Rituxan®)
• FCR (fludarabina , ciclofosfamide e rituximab)
• FR (fludarabina e rituximab)
• Bendamustina cloridrato (Bendeka®) più anticorpo monoclonale anti-CD20
• Metilprednisolone ad alte dosi (HDMP) più rituximab
• PCR (pentostatina, ciclofosfamide, rituximab)

MutazioneIGHV
I pazienti classificati nella categoria fit non hanno tipicamente comorbidità significative. Le prime opzioni di trattamento prescritte a molti pazienti in questa categoria includono ibrutinib, da solo o in combinazione con rituximab, e venetoclax in combinazione con obinutuzumab. Tuttavia, alcuni pazienti possono essere eleggibili per una chemioimmunoterapia intensiva. Questi pazienti sono generalmente trattati con una combinazione chiamata FCR. Questa terapia è molto efficace nel ridurre la malattia e, per la maggior parte dei pazienti, il trattamento è tollerabile. Gli studi hanno dimostrato che questa combinazione è particolarmente efficace nei pazienti con la mutazione del gene IGHV ma senza le mutazioni del(17p) o TP53.

I risultati di studi di follow-up più lunghi hanno dimostrato che un numero significativo di pazienti che hanno ricevuto questa terapia rimangono senza malattia rilevabile 10 anni dopo la fine del trattamento. Tuttavia, ci sono alcune complicazioni associate a questa terapia. Alcuni studi hanno indicato una maggiore incidenza di neutropenia e una maggiore frequenza di infezioni virali e batteriche fino a 2 anni dopo il completamento del trattamento. Ricerche recenti hanno anche indicato che fino al 5% dei pazienti può sviluppare una sindrome mielodisplastica legata alla terapia o una leucemia mieloide acuta. Nonostante le potenziali complicazioni, la FCR rimane un’ottima opzione dato il raggiungimento di una remissione a lungo termine nella maggioranza dei pazienti.

La categoria dei più anziani o meno adatti: Pazienti con LLC di età superiore ai 65-70 anni senza mutazioni Del(17p) o TP53

Per alcuni pazienti anziani, la combinazione di bendamustina con rituximab (BR) può essere una buona opzione. Esempi di questo potrebbero essere i casi in cui è presente un’insufficienza renale o si sviluppano complicazioni autoimmuni mentre il paziente sta ricevendo la BR.

I pazienti più anziani o i pazienti con comorbidità significative sono considerati nella categoria meno adatta. Gli studi hanno dimostrato che il trattamento a base di fludarabina non è ben tollerato nei pazienti più anziani e diventa ancora meno efficace quando l’età del paziente aumenta fino a 70 anni e più.

In genere, i pazienti in questa categoria sono trattati con una chemioimmunoterapia combinata usando il clorambucil, che è meglio tollerato della fludarabina nei pazienti più anziani. Il clorambucil viene somministrato insieme a trattamenti come rituximab, ofatumumab o obinutuzumab; queste combinazioni di farmaci migliorano il tasso di risposta e la durata della remissione. Per i pazienti anziani sia in forma che meno in forma che hanno la LLC, ibrutinib è approvato per il trattamento di prima linea.

Le seguenti combinazioni di farmaci hanno mostrato i migliori risultati nel prolungare la sopravvivenza e sono approvati per il trattamento di prima linea.

• Venetoclax (Venclexta®) e obinutuzumab (Gazyva®)
• Ibrutinib (Imbruvica®)
• Metilprednisolonedose di metilprednisolone (HDMP) più rituximab
• Ibrutinib e obinutuzumab
• Ofatumumab
• Clorambucil
• Rituximab (Rituxan®)
• Bendamustina più anti-CD20

La categoria ad alto rischio: Pazienti affetti da LLC con del(17p)

I pazienti giovani e quelli più anziani con del(17p) o mutazioni TP53 non rispondono bene a nessun tipo di trattamento chemioimmunoterapico o è probabile che abbiano ricadute precoci dopo la terapia di prima linea. I seguenti trattamenti sono approvati per i pazienti con del(17p):

• Ibrutinib (Imbruvica®), somministrato per bocca
• Venetoclax (Venclexta®) più obinutuzumab (Gazyva®), somministrato per via endovenosa

Se questi trattamenti non sono appropriati, dovrebbe essere considerato uno studio clinico. Il trapianto allogenico di cellule staminali può anche essere un’opzione in questo gruppo di pazienti.

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