Un nuevo enfoque en el cáncer de próstata: Dirigirse a las células que rodean al tumor

Resumen

El cáncer no existe por sí mismo dentro del cuerpo. Se desarrolla dentro de lo que se denomina el microambiente tumoral: el ecosistema de tejidos, vasos sanguíneos, células inmunitarias y componentes no cancerosos que rodean al tumor. Cada vez más investigaciones se centran en la comprensión del microambiente tumoral porque podría conducir a nuevas formas de tratar el cáncer.

Un equipo de médicos e investigadores del Memorial Sloan Kettering informa de que han encontrado una proteína dentro del microambiente de ciertos cánceres de próstata que permite a los tumores resistir la terapia. Ahora que han encontrado esta proteína, creen que pueden ser capaces de bloquearla y prevenir la resistencia a la terapia. El estudio se publicó en línea el 16 de julio en Cancer Cell.

«Hemos investigado mucho sobre el cáncer de próstata en los últimos diez años, pero la mayor parte de la atención se ha centrado en los cambios moleculares dentro de las propias células tumorales», dice el médico-científico Charles Sawyers, presidente del Programa de Oncología y Patogénesis Humana del MSK y autor principal del artículo. «Hasta ahora, observar el microambiente como causa de la resistencia al tratamiento no ha estado realmente en nuestro radar».

Encontrar una forma de evitar la resistencia a los fármacos

El tratamiento del cáncer de próstata se personaliza en función de si el tumor se ha extendido y de su grado (la probabilidad de que se extienda en el futuro). La enfermedad de bajo grado en su fase inicial suele tratarse con éxito mediante cirugía o radioterapia. Para los hombres con tumores de alto grado que se han extendido más allá de la próstata pero no a otras partes del cuerpo (denominados localmente avanzados), el tratamiento estándar es la cirugía o la radiación, a menudo combinada con un tratamiento farmacológico denominado terapia de privación de andrógenos (TPA).

La TPA bloquea la testosterona y otras hormonas masculinas que los tumores de próstata necesitan para crecer y sobrevivir. El problema es que muchos tumores acaban encontrando una forma de sortear esta obstrucción y comienzan a alimentarse de nuevo de estas hormonas.

En los últimos años, el Dr. Sawyers y otros han liderado el desarrollo de nuevos fármacos que ayudan a restaurar la sensibilidad al bloqueo de andrógenos. Pero esto, también, ha demostrado ser sólo una solución temporal: Muchos tumores acaban volviendo a crecer. Sigue siendo necesario desarrollar nuevos enfoques.

En los hombres con cáncer de próstata de alto grado y localmente avanzado, la enfermedad reaparece en cerca del 60% de los pacientes, según el cirujano Brett Carver, miembro del laboratorio del doctor Sawyers y coautor del trabajo. «Esta nueva investigación muestra que la resistencia al tratamiento no procede sólo del propio tumor; también puede estar causada por algún aspecto del microambiente», afirma el doctor Carver.

Conectando la investigación del laboratorio con las muestras de los pacientes

Dado que el microambiente del tumor ha demostrado ser importante en otros tipos de cáncer, Zeda Zhang, primera autora del artículo y estudiante del Gerstner Sloan Kettering que trabaja en el laboratorio del Dr. Sawyers, decidió estudiar el papel del microambiente en el cáncer de próstata. La investigación de este trabajo se centró en particular en el estudio de los tumores localmente avanzados tratados con ADT.

En modelos de ratón y cultivos celulares de cáncer de próstata, descubrieron que una proteína llamada NRG1 está elevada en un tipo de células que rodean los tumores de próstata, llamadas células estromales. La NRG1 activa otra proteína llamada HER3, que permite a las células cancerosas eludir el bloqueo hormonal e impulsa el crecimiento del tumor.

«Cuando se estudiaron muestras de tumores de pacientes que habían recibido terapia de privación de andrógenos y de los que no, los resultados fueron los esperados», dice la oncóloga médica Dana Rathkopf, otra coautora del trabajo. «Algunos de los hombres que recibieron terapia de privación de andrógenos también presentaban mayores niveles de NRG1.»

Desarrollo de fármacos para diferentes objetivos

El HER3 y una proteína relacionada llamada HER2 son objetivos comunes para la terapia del cáncer, especialmente en el cáncer de mama. Pero hasta ahora, los fármacos que bloquean el HER2 y el HER3 han sido decepcionantes en el tratamiento del cáncer de próstata. El Dr. Sawyers afirma que tal vez sea posible desarrollar un tratamiento, como un anticuerpo, que bloquee estas proteínas de un modo distinto al que se ha probado hasta ahora. «Es convincente porque ya hay anticuerpos de este tipo en desarrollo para otras afecciones», afirma.

El Dr. Carver añade que un anticuerpo experimental concreto utilizado en el laboratorio ya ha demostrado que es probable que este enfoque tenga éxito. Los investigadores informaron de este hallazgo en el artículo.

«Uno de los puntos fuertes de hacer investigación en el MSK es el flujo de información entre los científicos del laboratorio y los médicos en la clínica», concluye el Dr. Rathkopf. «Nos da una imagen más completa de lo que está ocurriendo, lo que puede ayudarnos a tomar decisiones de tratamiento en tiempo real y a mejorar los resultados de quienes necesitan nuevas terapias.»

Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud con las subvenciones R01 CA155169-04, R01 CA19387-01, R01 CA166413, R01 CA204232, R00 CA218885-04, P30 CA008748, U54 OD020355, P50 CA092629-14, P30 CA008748-49, P3 CA008748-49-S2, 1R01 MH117406 y P30 CA008748; el Instituto Médico Howard Hughes, el Consorcio del Cáncer Starr, el Departamento de Defensa, el Instituto de Prevención e Investigación del Cáncer de Texas, la Fundación Vallee, la Fundación del Cáncer de Próstata, la Fundación Holandesa del Cáncer, la Fundación Welch, la Fundación WorldQuant, la Alianza de Investigación del Cáncer Pershing Square Sohn, una Universidad de Texas Southwestern (UTSW) Deborah y W.A. Tex Moncrief, Jr, y un premio piloto del Centro del Cáncer Harold C. Simmons de la UTSW. Zeda Zhang cuenta con el apoyo de un premio de transición del Instituto Nacional del Cáncer de becario predoctoral a posdoctoral F99/K00.

Charles Sawyers es coinventor de enzalutamida y apalutamida y puede tener derecho a recibir regalías. También forma parte del Consejo de Administración de Novartis y es cofundador de ORIC Pharmaceuticals. Es asesor científico de Agios, Beigene, Blueprint, Column Group, Foghorn, Housey Pharma, Nextech, KSQ, Petra y PMV. Dana Rathkopf ha desempeñado funciones de consultoría o asesoramiento no remuneradas en Genentech/Roche, Janssen Oncology y TRACON Pharma. Ha recibido fondos de investigación de AstraZeneca, Celgene, Ferring, Genentech/Roche, Janssen Oncology, Medivation/Astellas/Pfizer, Millennium, Novartis, Taiho Pharmaceutical, Takeda y TRACON Pharma por su trabajo en el MSK.