Tacrolimus tópico en la enfermedad ocular alérgica
Los linfocitos Th2 desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de la queratoconjuntivitis vernal (QCV). Los niveles de citoquinas derivadas de Th2, incluido el ARNm de IL-3, IL-4, IL-5 e IL-13, están aumentados en pacientes con queratoconjuntivitis vernal. Además, los linfocitos Th2 inducen la producción de IgE mediante la estimulación de los linfocitos B, y conducen a la activación de mastocitos, eosinófilos y neutrófilos . En la queratoconjuntivitis atópica (QCA), la respuesta celular es diferente a la de la QCV. En la queratoconjuntivitis atópica, existe una expresión de citoquinas Th1 y Th2 en la conjuntiva inflamada, con una posible participación de los mecanismos mediados por Th1. Por lo tanto, la inhibición de los linfocitos T por el tacrolimus puede conducir a la inhibición de la liberación de citoquinas inflamatorias y a la disminución de la estimulación de otras células inflamatorias. Además, los efectos inmunosupresores de tacrolimus no se limitan a los linfocitos T, sino que también puede actuar sobre los linfocitos B, los neutrófilos y los mastocitos, lo que conduce a una mejora de los síntomas y los signos de la QCV.
Se han evaluado diferentes formas y concentraciones de tacrolimus en el tratamiento de las enfermedades oculares alérgicas, incluidas la QCV y la QCV refractarias (Tabla 1). La principal concentración de tacrolimus tópico que se investigó en la mayoría de los ensayos clínicos fue del 0,1% . Algunos otros estudios evaluaron concentraciones más bajas de tacrolimus, incluyendo 0,005, 0,01, 0,02 y 0,03% . Estos estudios demostraron que, incluso con concentraciones bajas de tacrolimus, el colirio tópico era una modalidad de tratamiento segura y eficaz para los pacientes con QCV refractarios a los medicamentos convencionales, incluidos los esteroides tópicos. Hubo una mejora espectacular de los síntomas de picor, enrojecimiento, fotofobia, molestias oculares, sensación de cuerpo extraño y lagrimeo. Asimismo, mejoraron los signos de hiperemia conjuntival, papilas conjuntivas, infiltración limbal, puntos de Trantas y queratopatía puntiforme superficial. Además, muchos pacientes estaban bien controlados con tacrolimus tópico solo, sin añadir otros medicamentos. Sin embargo, se observó que el uso a largo plazo de la medicación era necesario para controlar la enfermedad. Cualquier intento de interrumpir el tacrolimus tópico durante la enfermedad activa se asocia con una reaparición inmediata de los síntomas.
Tacrolimus tópico en la uveítis anterior
La uveítis es un trastorno inflamatorio que pone en peligro la vista y que afecta a todas las edades y sigue siendo una causa importante de pérdida visual . La uveítis puede ser idiopática o estar asociada a una enfermedad sistémica subyacente. Estas enfermedades sistémicas pueden ser infecciosas o estar impulsadas por mecanismos autoinmunes . Se cree que varias formas de uveítis están mediadas por las células T.
Dado que el tacrolimus inhibe la proliferación de las células T y suprime la liberación de citoquinas inflamatorias, puede utilizarse teóricamente para reducir la actividad inflamatoria en los pacientes con uveítis . Se han realizado varios estudios para evaluar la eficacia del tacrolimus en el tratamiento de la uveítis inmunomediada. La forma tópica del tacrolimus se evaluó inicialmente en animales. Se comprobó que era eficaz para inhibir la uveítis inducida por endotoxina y la uveítis autoinmune en modelos de uveítis experimental. Sin embargo, el tacrolimus tiene dificultades para penetrar en el epitelio corneal y se acumula en el estroma corneal debido a su escasa solubilidad en agua y a su peso molecular relativamente alto. Se han realizado varios ensayos para mejorar la penetración corneal y prolongar el tiempo de retención precorneal. Los sistemas de administración de fármacos a nanoescala, como las nanopartículas, los cubosomas, las nanoemulsiones y los liposomas, han demostrado mejorar la penetración corneal y aumentar el tiempo de retención . Asimismo, la inyección intravítrea de tacrolimus resultó muy eficaz para suprimir el proceso en curso de la uveítis inducida por endotoxinas en estudios con animales. Esto ha llevado a suponer que el tacrolimus puede ser útil en el tratamiento de pacientes con uveítis .
Basado en su éxito en el tratamiento de la uveítis en modelos animales, se realizaron varios ensayos para evaluar la eficacia del tratamiento sistémico con tacrolimus en la uveítis refractaria . Los estudios que evaluaron el tacrolimus tópico en humanos son escasos. Taddio et al. demostraron que el tacrolimus tópico al 0,1% era eficaz en el control de la inflamación intraocular en 3 niños con uveítis anterior con VKC coexistente . El papel potencial del tacrolimus tópico en el tratamiento de pacientes con uveítis está aún por determinar. Se necesitan más estudios para detectar la concentración y la fórmula óptimas de tacrolimus tópico.
Tacrolimus tópico en la escleritis
Normalmente, la esclera humana contiene pocos o ningún macrófago, células de Langerhans, neutrófilos o linfocitos. Tras la inflamación de la esclerótica, se produce un marcado aumento de los linfocitos T auxiliares con una elevada proporción de T auxiliares a T supresores. Estos resultados sugieren que los linfocitos T pueden desempeñar un papel en algunas formas de escleritis. Por tanto, el tacrolimus, al ser un inhibidor de los linfocitos T, puede mejorar la inflamación en ciertas formas de escleritis. El uso del tacrolimus en el tratamiento de la escleritis no está bien documentado. Young et al. informaron del éxito del tacrolimus sistémico en el tratamiento de la escleritis necrotizante resistente inducida quirúrgicamente. Miyazaki et al. descubrieron que la pomada tópica de tacrolimus tenía un efecto terapéutico aditivo al esteroide tópico y ayudaba a reducir significativamente la inflamación escleral en 2 pacientes con escleroqueratitis . En un estudio realizado por Lee et al., se descubrió de forma similar que el uso complementario de la pomada tópica de tacrolimus sobre el tratamiento previo con esteroides sistémicos y tópicos, sin añadir un tratamiento inmunomodulador sistémico, podía calmar la inflamación activa y ayudar a disminuir los esteroides orales y tópicos en un plazo de 3 meses en pacientes con escleritis.
Por lo tanto, el tacrolimus tópico podría utilizarse de forma segura y eficaz para tratar ciertas formas de escleritis, en particular las que responden a los esteroides, y como complemento de los medicamentos sistémicos. También puede permitir el uso de un esteroide tópico más débil para evitar la elevación de la PIO o el desarrollo de cataratas. Sin embargo, debe hacerse hincapié en que se debe hacer un esfuerzo extremo para diagnosticar y tratar las enfermedades sistémicas subyacentes, ya que el tacrolimus puede mejorar la inflamación de la esclerótica dejando la enfermedad sistémica asociada mal controlada.
Tacrolimus tópico en la EICH
La enfermedad crónica del injerto contra el huésped (EICH) ocular se produce en aproximadamente el 50% de los receptores de trasplantes después del trasplante de células madre hematopoyéticas. El espectro clínico de la EICH ocular crónica incluye la sequedad ocular y la inflamación conjuntival crónica, como la conjuntivitis pseudomembranosa y cicatricial y la blefaritis. Aunque la patogénesis de la EICH ocular aún no está clara, los procesos inflamatorios de la glándula lagrimal y la superficie ocular parecen desempeñar un papel importante. Se cree que están implicadas tanto las células T alo como las autorreactivas. El tacrolimus es un inhibidor de la calcineurina y bloquea la activación de las células T mediante la inhibición del inicio de la transcripción de genes específicos. Por lo tanto, el tacrolimus puede reducir la inflamación grave de la superficie ocular que resulta de la reacción inmunitaria mediada por células. El tacrolimus es hidrofóbico y tiene un alto peso molecular, lo que podría permitirle permeabilizar la conjuntiva más que la córnea . La conjuntiva es hasta 20 veces más permeable a los fármacos lipofílicos y de alto peso molecular que la córnea. Esto podría explicar la mayor eficacia del tacrolimus en pacientes con EICH ocular con inflamación conjuntival grave. Por lo tanto, el tacrolimus tópico podría utilizarse como terapia complementaria en pacientes con EICH para minimizar la duración y la dosis de esteroides tópicos.
La eficacia del tacrolimus tópico para el tratamiento de la EICH ocular se ha comunicado en pocos estudios anteriores. Jung et al. estudiaron 24 ojos de 13 pacientes con EICH. Los pacientes fueron tratados con una pomada de tacrolimus durante 20 meses. La puntuación inflamatoria de la superficie ocular disminuyó y la necesidad de tratamiento con esteroides también disminuyó tras iniciar el tratamiento con tacrolimus. Tam y asociados demostraron la eficacia del uso durante un mes de la pomada tópica de tacrolimus al 0,03% para controlar la inflamación inicial en un solo paciente con EICH ocular crónica. Ryu y asociados informaron del efecto terapéutico de la pomada de tacrolimus al 0,03% en 14 ojos de 7 pacientes con enfermedad inflamatoria del segmento anterior refractaria asociada a la EICH. Recientemente, Abud y colaboradores descubrieron que el tacrolimus es un agente terapéutico seguro y eficaz para el tratamiento de las manifestaciones oculares de la EICH sin los conocidos efectos hipertensivos oculares de los esteroides tópicos .
Tacrolimus tópico en la conjuntivitis cicatrizante
El penfigoide cicatricial ocular (PCE) es una conjuntivitis cicatrizante progresiva que puede conducir al escorzo del fórnix, la formación de simblefaron, triquiasis, síndrome de ojo seco, cicatrices corneales, anquilosamiento y ceguera . Hay muchas pruebas de que el penfigoide cicatricial es una enfermedad autoinmune. Al elaborar citoquinas que promueven la fibroplasia, las células T de la PCO pueden ser células efectoras junto con otros tipos de células inflamatorias en la producción de la cicatrización de la conjuntiva. Además, las células T pueden ser responsables de inducir a los linfocitos B locales a producir autoanticuerpos contra la membrana basal epitelial . Se ha informado de la experiencia en el tratamiento de la enfermedad ocular con tacrolimus tópico. Hall et al. y Michel et al. informaron del uso exitoso del tacrolimus tópico en el tratamiento de pacientes con PCO . Lee et al. evaluaron la eficacia terapéutica del tacrolimus tópico en un paciente con PCO y 6 casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS). Descubrieron que, a pesar del efecto incompleto del tacrolimus tópico, éste contribuyó a la mejora de la regeneración epitelial, el dolor ocular y la progresión del sinblefaron o la neovascularización corneal mientras se reducían los esteroides tópicos .
Tacrolimus tópico en otras enfermedades de la superficie ocular
La queratoconjuntivitis límbica superior (SLK) es una enfermedad caracterizada por la inflamación de la conjuntiva palpebral superior y bulbar superior . Se ha demostrado que las muestras conjuntivales de pacientes con SLK presentan una alteración de las funciones de las células T.
Dado el éxito del tacrolimus en varias patologías oculares mediadas por las células T, se deduce que el tacrolimus tópico puede tener utilidad en el tratamiento de la SLK. Kymionis et al. informaron del éxito del tratamiento tópico en la mejora de los síntomas oculares y el control de la inflamación de superficie con la resolución de la hiperemia de la conjuntiva superior, la reacción papilar y la queratopatía puntiforme en pacientes con SLK.
Los infiltrados subepiteliales en pacientes con queratoconjuntivitis adenoviral representan una reacción inmunitaria celular contra los antígenos virales depositados en el estroma corneal bajo la membrana de Bowman y pueden persistir durante semanas o años. La respuesta inmunitaria contra la replicación viral en los queratocitos subepiteliales es responsable de los infiltrados subepiteliales . Histológicamente, estos infiltrados están compuestos por linfocitos, histiocitos y células de Langerhans presentadoras de antígenos. Por lo tanto, el tacrolimus tópico puede considerarse un régimen de tratamiento eficaz. El tacrolimus tópico al 0,03% resultó ser un agente eficaz que ahorra corticosteroides para el tratamiento de pacientes con infiltrados subepiteliales corneales sintomáticos secundarios a la queratoconjuntivitis adenoviral .
Las pruebas de estudios anteriores sugieren que la inflamación ocular en la enfermedad del ojo seco está mediada por los linfocitos T. En consecuencia, los síntomas clínicos del ojo seco pueden depender de la activación de los linfocitos T y de la posterior inflamación autoinmune. El tacrolimus inhibe los linfocitos T y suprime la respuesta inmunitaria al inhibir también la liberación de otras citoquinas inflamatorias (por ejemplo, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, interferón-gamma y TNF-alfa). La reducción de la inflamación mediante la inhibición de la activación de las células T y la regulación a la baja de las citoquinas inflamatorias en la conjuntiva y la glándula lagrimal puede, por tanto, mejorar la producción de lágrimas. En un estudio prospectivo doble ciego y aleatorizado, el tacrolimus tópico resultó ser eficaz para mejorar la estabilidad de las lágrimas y el estado de la superficie ocular en pacientes con síndrome de ojo seco. El tacrolimus tópico también se consideró en el tratamiento de la conjuntivitis refractaria grave y la conjuntivitis papilar relacionada con las lentes de contacto.
Tacrolimus tópico tras el trasplante de córnea
El trasplante de córnea es un procedimiento oftálmico realizado con frecuencia. El rechazo del injerto sigue representando una importante amenaza para el mismo. Los injertos de bajo riesgo tienen un buen pronóstico, con una tasa de rechazo de aproximadamente el 13,5% en 2 años. El tratamiento tópico con esteroides suele garantizar la supervivencia de los injertos de córnea de bajo riesgo. Por otro lado, las tasas de fracaso comunicadas en los injertos de alto riesgo se sitúan entre el 60 y el 90%, dependiendo de los criterios utilizados para definir el alto riesgo. Los pacientes de alto riesgo se han definido por tener al menos dos cuadrantes de vascularización estromal y/o una historia de rechazo previo del injerto. Otros factores de riesgo son la queratitis por el virus del herpes simple, las quemaduras químicas, los injertos de gran tamaño, el glaucoma, las sinequias anteriores periféricas y la menor edad del receptor. El rechazo del injerto corneal es una respuesta inmunitaria mediada por células T. Por lo tanto, los fármacos inmunosupresores con acción inhibidora de las células T, como el tacrolimus, podrían considerarse en la prevención y el tratamiento del rechazo del injerto corneal . Varios estudios han demostrado una mayor supervivencia del injerto en modelos animales de injertos de alto riesgo utilizando tacrolimus tópico.
En humanos, se evaluó la eficacia de tacrolimus tópico después de una queratoplastia, especialmente en injertos corneales de alto riesgo. Demostró su eficacia en la prevención de nuevos episodios de rechazo del injerto y del rechazo irreversible . También se evaluó el tacrolimus tópico para la queratoplastia de riesgo normal y se comprobó que proporcionaba una inmunoprofilaxis eficaz. También se evaluó el uso sistémico del tacrolimus. Puede ser una modalidad terapéutica segura y eficaz para reducir el rechazo y prolongar la supervivencia del injerto en pacientes con queratoplastia de alto riesgo.
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