¿Está seguro de que su paciente tiene el síndrome de hiper-IgE? ¿Cuáles son los hallazgos típicos de esta enfermedad?
Los pacientes con síndrome de Hiper-IgE suelen presentar alguna combinación de eczema grave, infecciones cutáneas recurrentes (pioderma y abscesos), e infecciones pulmonares, sinusales y del oído medio recurrentes. Las infecciones estafilocócicas frecuentes pueden dar lugar a abcesos de tejidos blandos profundos, linfadenitis u osteomielitis. La afectación pulmonar puede dar lugar a la formación de neumatocoeles.
Los pacientes también pueden presentar infecciones recurrentes por otras bacterias piógenas como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa y otras bacterias entéricas gramnegativas, infecciones fúngicas como candidiasis mucocutánea, aspergilosis pulmonar, criptococosis, histoplasmosis, Scedosporidiosis u otras infecciones oportunistas como neumonía por Pneumocystis jiroveci. Llamativamente, los signos locales de inflamación pueden ser muy leves o incluso estar ausentes.
El inicio de la erupción eczematosa suele producirse en el periodo neonatal. Cuando los pacientes llegan a la adolescencia, suelen presentar un aspecto facial característico, con nariz ancha, punta nasal carnosa, frente prominente, asimetría facial, poros cutáneos prominentes y ojos hundidos.
Otros hallazgos clínicos que aparecen a medida que los pacientes envejecen pueden incluir hiperextensibilidad articular, craneosinostosis, anomalías de la línea media (paladar alto y arqueado; doble fila de dientes o retraso en la salida de los dientes primarios), osteoporosis con fracturas óseas atraumáticas, escoliosis, enfermedad articular degenerativa, anomalías de la vasculatura coronaria, aneurismas intracraneales, malformación de Arnold chiari tipo I y disfunción esofágica. Los pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar linfoma.
Muchos de los rasgos clínicos no infecciosos de esta enfermedad, como el aspecto facial, así como las anomalías del tejido conectivo, esqueléticas y vasculares, se hacen evidentes sólo con el aumento de la edad.
¿Qué otra enfermedad/afección comparte algunos de estos síntomas?
Dermatitis atópica
Síndrome de IPEX
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Cornel-Netherton
Síndrome de Di George
Enfermedad Granulomatosa Crónica
Inmunodeficiencia Variable Común
Candidiasis mucocutánea crónica
Enfermedad parasitaria
VIH-SIDA
Las neoplasias hematológicas – Síndrome de Sézary
Aspergilosis
ABPA
Síndrome de Churg-Stauss
Síndrome de Omenn
¿Qué ha provocado el desarrollo de esta enfermedad en este momento?
El defecto genético en los síndromes de Hiper-IgE da lugar a unas defensas pobres del huésped contra
Staphylococcus Aureus y hongos, lo que conduce a la aparición temprana de infecciones cutáneas, neumonías y abscesos de tejidos blandos. Como se indica a continuación, se han identificado varias mutaciones genéticas que conducen a las manifestaciones clínicas del síndrome de hiper-IgE.
¿Qué estudios de laboratorio debe solicitar para ayudar a confirmar el diagnóstico? ¿Cómo debe interpretar los resultados?
Niveles de IgE. En los síndromes de hiper-IgE el nivel de IgE suele ser > 1000 UI/mL. El nivel de IgE puede variar sustancialmente a lo largo de los años. Su nivel no tiene correlación con la gravedad de la enfermedad y sus complicaciones infecciosas.
El hemograma suele demostrar eosinofilia, u otras anomalías en los glóbulos blancos como linfopenia.
Los niveles de IgM, IgG e IgA pueden ser normales o estar disminuidos.
La producción de anticuerpos específicos en respuesta a la inmunización es defectuosa en muchos pacientes.
Los marcadores inflamatorios sistémicos (WBC, ESR, CRP) a menudo no se elevan normalmente durante un episodio infeccioso.
Un defecto en la diferenciación y regulación de un subconjunto de linfocitos T helper recientemente caracterizado, llamado células Th17, conduce a una disminución significativa de células T CD4+ productoras de IL-17. La falta de células Th17 es una herramienta útil para el diagnóstico del síndrome de Hiper IgE, aunque actualmente sólo se realiza en laboratorios especializados.
En el 95% de los pacientes que presentan las características clínicas típicas se puede encontrar una mutación en el gen STAT3, lo que confirma el diagnóstico de la forma autosómica dominante de la enfermedad. Se han descrito formas autosómicas recesivas del síndrome de Hiper-IgE asociadas a los genes DOCK8 (más de 100 casos) y raramente a TYK2 (2 casos).
¿Podrían ser útiles los estudios de imagen? Si es así, ¿cuáles?
Las radiografías de tórax son útiles para diagnosticar la extensión y gravedad de la neumonía. La tomografía computarizada (TC) del tórax puede ser útil para examinar los pulmones en busca de la presencia de neumatocoeles y/o bronquiectasias, y para detectar linfadenopatías mediastínicas.
La ecografía abdominal se utiliza para detectar abcesos hepáticos si se sospecha clínicamente y para descartar linfadenopatía retroperitoneal.
El estudio del esqueleto y la densitometría ósea pueden ayudar a evaluar a los pacientes para detectar la presencia de escoliosis, fracturas y osteopenia. Las placas dentales Panorex pueden utilizarse para examinar las anomalías dentales.
Una gammagrafía ósea y de galio puede estar indicada para descartar la artritis infecciosa y la osteomielitis.
Resonancia magnética (RM) del cerebro para detectar aneurismas intracraneales e hiperdensidades ponderadas en T2.
La ecografía cardíaca se utiliza para descartar aneurismas coronarios.
Confirmación del diagnóstico
Véase la tabla Sistemas de puntuación de iones. Las directrices diagnósticas para la forma autosómica dominante del síndrome de hiper IgE asociado a mutaciones en STAT3 fueron propuestas por Woellner et al.
Un diagnóstico clínico de hiper IgE puede considerarse probable si:
IgE >1000 UI/mL
Una puntuación ponderada de las características clínicas >30 (basada en la neumonía recurrente, la erupción del recién nacido, las fracturas óseas patológicas, la cara característica y el paladar alto)
El diagnóstico se considera probable si:
Los criterios anteriores están presentes
Falta de células Th17 o una historia familiar
Para un diagnóstico definitivo:
Los criterios anteriores están presentes
Hay una mutación en STAT3 (o en DOCK8. aunque no todos los criterios se encuentran en el trastorno autosómico recesivo).
Si se puede confirmar que el paciente tiene el síndrome de Hiper IgE, ¿qué tratamiento debe iniciarse?
Actualmente no hay una cura definitiva para este síndrome.
Se debe instituir una terapia antimicrobiana agresiva cuando se sospecha una infección tras una investigación exhaustiva de la etiología. El índice de sospecha de infección como causa de los síntomas del paciente debe mantenerse siempre alto en estos pacientes, ya que a menudo carecen de signos de inflamación sistémica y local como resultado de su respuesta inflamatoria alterada.
La profilaxis a largo plazo con agentes como Trimetoprima/sulfametoxazol (2.5mg/kg del componente TMP dos veces al día) debe considerarse, con el objetivo de disminuir el riesgo de infecciones estafilocócicas.
Aunque se considera en aquellos con infecciones fúngicas recurrentes, la eficacia de la terapia profiláctica antifúngica sigue sin probarse. Pueden utilizarse azoles (fluconazol, itraconazol) (ej. Itraconazol 5mg/kg una vez al día).
Si se detectan neumatocoeles y bronquiectasias, a menudo es necesario ampliar la profilaxis antimicrobiana para cubrir las bacterias Gram-negativas y los hongos. En el manejo de los neumatocoeles y las bronquiectasias deben tenerse en cuenta las posibles complicaciones, como la mala reexpansión pulmonar y la persistencia de fístulas broncopleurales tras las intervenciones quirúrgicas.
El tratamiento de sustitución con inmunoglobulina (400-600 mg/kg al mes) puede ser beneficioso desde el punto de vista clínico en aquellos que tienen una respuesta humoral deficiente tras la inmunización.
Además de los emolientes y los antiinflamatorios tópicos, los antibióticos sistémicos pueden ser un beneficio significativo para el tratamiento del eczema de estos pacientes, ya que a menudo están colonizados por Staphylococcus aureus. Los baños de lejía (120 ml de lejía en una bañera de agua) durante 15 minutos 3 veces por semana pueden ser útiles para disminuir dicha colonización cutánea.
Podría ser necesaria la extracción dental de los dientes primarios.
Se debe proporcionar atención ortopédica para las fracturas y la escoliosis cuando estén presentes.
El IFN-gamma y el alfa se han utilizado con beneficios inconsistentes en algunos pacientes.
El trasplante de médula ósea, que puede proporcionar la reconstitución de los sistemas inmunológico y hematopoyético, no aborda los problemas esqueléticos, vasculares y del tejido conectivo, y no se realiza en la gran mayoría de pacientes con HIE autosómica dominante. Sin embargo, el trasplante de médula ósea se recomienda para la forma autosómica recesiva asociada a DOCK8. Por este motivo, se recomienda una evaluación genética temprana si se sospecha de la enfermedad.
¿Cuáles son los efectos adversos asociados a cada opción de tratamiento?
Trimetoprima/sulfametoxazol: erupción cutánea, hepatitis, citopenia, náuseas, vómitos, diarrea, reacciones alérgicas, resistencia bacteriana, fiebres.
Azoles: náuseas, dolor de cabeza, erupción cutánea, vómitos, dolor abdominal, diarrea, hepatitis, reacciones alérgicas.
IVIg: Síntomas agudos: Cefalea, mialgia, artralgia, reacción alérgica, nefropatía, citopenia. Se debe tener en cuenta que IVIg es un producto sanguíneo humano, con riesgo potencial de transmisión de agentes infecciosos.
Interferón alfa y gamma: Síntomas parecidos a los de la gripe, insomnio, cambios de humor, náuseas y vómitos, pérdida de peso.
¿Cuáles son los posibles resultados del síndrome de hiper IgE?
Hay pocos estudios de seguimiento a largo plazo disponibles sobre pacientes que sufren el síndrome de hiper IgE autosómico dominante. Muchos pacientes que son seguidos y tratados adecuadamente sobreviven hasta la edad adulta, llegando a veces al final de la quinta década de vida. Sin embargo, la mayoría de los pacientes sufren complicaciones infecciosas y no infecciosas de la enfermedad.
Algunos de los eczemas de los pacientes siguen siendo difíciles de manejar a pesar de una terapia óptima.
La muerte se debe a menudo a complicaciones infecciosas como la sepsis. Las infecciones oportunistas y otras infecciones bacterianas y fúngicas del pulmón y el cerebro también contribuyen a la mortalidad en estos pacientes.
Por último, la incidencia de linfoma parece ser mayor que en la población general. La HIE autosómica recesiva conlleva un riesgo muy elevado de malignidad, con frecuencia debido a infecciones por el virus del papiloma humano. Esto subraya la necesidad de una detección precoz de esta forma de HIE, con la planificación de un trasplante de médula ósea.
¿Qué causa esta enfermedad y cuál es su frecuencia?
La prevalencia exacta del síndrome de hiper IgE autosómico dominante sigue siendo desconocida, aunque se cree que la enfermedad es rara. Se ha demostrado que una mutación heterocigota en el gen que codifica el transductor de señales y el activador de la transcripción 3 (STAT3) es una de las causas más frecuentes de los casos autosómicos dominantes y esporádicos del síndrome de hiper IgE. De hecho, el 95% de los pacientes que presentan características clínicas sugestivas del síndrome de hiper IgE autosómico dominante (puntuaciones clínicas del NIH >40) tienen una mutación en el gen que codifica para STAT3, alterando la expresión de la proteína resultante.
Más recientemente, se ha informado de un segundo defecto genético que se presenta con eczema, infecciones recurrentes y niveles extremadamente altos de IgE, con mutaciones en la proteína Dedicator of Cytogenesis 8 (Dock8) como causa. Otra mutación que se ha encontrado en 2 casos es la de Tyk2, una proteína de transducción de señales asociada a los receptores de citoquinas, incluidos los receptores de IL-4 e IL-13.
¿Cómo causan la enfermedad estos patógenos/genes/exposiciones?
STAT3, un importante factor de transcripción, está íntimamente implicado en las vías de señalización de varias citoquinas, incluidas la IL-6, la IL-22 y la IL-23. Estas señales inducen la producción de moléculas que son cruciales en la defensa del huésped, especialmente la IL-17. La mayoría de los casos de HIE autosómica dominante tienen mutaciones que codifican la llamada mutación dominante negativa en este gen. Esto implica que la proteína se produce, pero es defectuosa. Se une como factor de transcripción, pero no se produce ninguna señalización.
La mayor susceptibilidad a las infecciones por estreptococos y cándidas en estos pacientes se explica probablemente, al menos en parte, por la casi ausencia de células Th17 como resultado de la mutación de STAT3. Estos linfocitos auxiliares CD4 producen varias citoquinas proinflamatorias como la IL-17, de ahí su nombre. Estas células desempeñan un papel esencial en el reclutamiento de neutrófilos en el lugar de la infección. Además, parecen potenciar la producción de varios péptidos antimicrobianos.
La razón que subyace a los niveles extremadamente altos de IgE aún no está muy clara y sigue siendo objeto de muchas especulaciones. Se ha planteado la hipótesis de que existe un defecto en la señalización de la IL-10 dependiente de STAT3. Este defecto sería potencialmente responsable de la falta de inhibición de la acción de la IL-4, que a su vez impulsaría la producción de IgE. Como se ha dicho antes, el nivel de IgE no tiene ningún impacto en el curso clínico de esta enfermedad y es simplemente una consecuencia de la mutación de STAT3. La IgE no es en absoluto un factor etiológico de las características clínicas.
La alteración de la IL-6 puede ser responsable de la disminución de los niveles de la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) en estos pacientes. La MCP-1 es una quimiocina importante que participa en la quimiotaxis.
En los seres humanos, los osteoclastos generados a partir de monocitos periféricos de pacientes con mutaciones en STAT3 tienen un nivel de resorción ósea mayor que los controles normales. Esto podría explicar la osteopenia observada y la facilidad de las fracturas.
Los defectos de DOCK8 son menos conocidos. Esta proteína desempeña un papel en la transducción de señales en el desarrollo de los linfocitos. Los pacientes con este defecto pierden sus linfocitos progresivamente y se vuelven más susceptibles a las infecciones virales y a los tumores malignos. Tampoco tienen los rasgos faciales ni las anomalías óseas.
¿Qué complicaciones se pueden esperar de la enfermedad o del tratamiento de la misma?
Hay una larga lista de complicaciones en esta enfermedad, la mayoría relacionadas con la infección. La enfermedad pulmonar crónica y la insuficiencia pulmonar suelen surgir de las infecciones agudas recurrentes.
Hay un 5% de riesgo de linfoma. Se han descrito tanto linfomas Hodgkin`s como no Hodgkin`s en estos pacientes.
Los pacientes con defectos DOC8 corren el riesgo de padecer neoplasias malignas asociadas a infecciones víricas como las inducidas por el Virus del Papiloma Humano.
¿Se dispone de estudios de laboratorio adicionales; incluso algunos que no están ampliamente disponibles?
Actualmente la cuantificación de linfocitos Th17, que es una herramienta de cribado útil para el diagnóstico del síndrome de Hiper IgE, y la secuenciación genética de STAT3 que puede ayudar a confirmar el diagnóstico, sólo se realizan en centros especializados.
¿Cómo se puede prevenir el síndrome de Hiper IgE?
La mayoría de los casos son esporádicos sin padres afectados. Si un hermano está afectado el riesgo no se incrementa a menos que uno de los padres también esté afectado. En este caso habrá un riesgo del 50% de que otros hermanos estén afectados. El riesgo para la descendencia del paciente es del 50%.
En la forma autosómica dominante, el riesgo para los hermanos de un paciente confirmado parece ser bajo a menos que los padres presenten signos de la misma enfermedad, ya que las mutaciones suelen ser esporádicas. Sin embargo, es posible que los padres tengan la enfermedad sin diagnosticar o que haya un mosaicismo de línea germinal en uno de los padres.
Se debe ofrecer asesoramiento genético a los pacientes que alcanzan la edad reproductiva.
Actualmente, no hay un cribado neonatal disponible de forma general. Dicho cribado podría estar disponible a través de centros que ofrezcan pruebas genéticas e inmunológicas específicas.
¿Cuál es la evidencia?
Woellner, C, Grimbacher, B. «Mutaciones en STAT3 y directrices de diagnóstico para el síndrome de hiper-IgE». J Allergy Clin Immunol. vol. 125. 2010 Feb. pp. 424-432. (Descripción de las mutaciones asociadas al HIES en el transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3) y reducciones severas de células T(H)17 y propuesta de pautas diagnósticas para el HIES deficiente en STAT3.)
Grimbacher, B, Schaffer, A.A, Holland, S.M, Davis, J, Gallin, J.I, Malech, H.L. «Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4». American Journal of Human Genetics. vol. 65. pp. 735-744. (Una descripción temprana de la genética del HIES.)
Controversias actuales en cuanto a la etiología, el diagnóstico y el tratamiento
Todavía queda mucho por aprender sobre la etiología de esta enfermedad y el porqué de la aparición de sus diferentes características clínicas. Necesitamos encontrar herramientas de cribado más fáciles y accesibles para su diagnóstico. Además, no existe una terapia definitiva y sólo se dispone de un tratamiento de apoyo para los defectos de STAT3.
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