Absorción
El propranolol es altamente lipofílico y se absorbe casi completamente tras su administración oral. Sin embargo, sufre un elevado metabolismo de primer paso en el hígado y, por término medio, sólo un 25% del propranolol alcanza la circulación sistémica. Las cápsulas de clorhidrato de propranolol de liberación prolongada (60, 80, 120 y 160 mg) liberan HCl de propranolol a un ritmo controlado y predecible. Los niveles sanguíneos máximos tras la administración de las cápsulas de liberación prolongada de hidrocloruro de propranolol se producen a las 6 horas aproximadamente.
No se ha investigado el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad de las cápsulas de liberación prolongada de hidrocloruro de propranolol.
Distribución
Aproximadamente el 90% del propranolol circulante se une a las proteínas plasmáticas (albúmina y glicoproteína de ácido alfa-1). La unión es selectiva para el enantiómero. El enantiómero S(-) se une preferentemente a la glicoproteína alfa-1 y el enantiómero R(+) se une preferentemente a la albúmina. El volumen de distribución de propranolol es de aproximadamente 4 litros/kg.
El propranolol atraviesa la barrera hematoencefálica y la placenta, y se distribuye en la leche materna.
Metabolismo y eliminación
El propranolol se metaboliza ampliamente, apareciendo la mayoría de los metabolitos en la orina. El propranolol se metaboliza a través de tres rutas primarias: la hidroxilación aromática (principalmente la 4-hidroxilación), la N-dealquilación seguida de una oxidación adicional de la cadena lateral y la glucuronidación directa. Se ha estimado que las contribuciones porcentuales de estas rutas al metabolismo total son del 42%, 41% y 17%, respectivamente, pero con una considerable variabilidad entre individuos. Los cuatro metabolitos principales son el glucurónido de propranolol, el ácido naftiloxiláctico y el ácido glucurónico, y los conjugados de sulfato de 4-hidroxi propranolol.
Los estudios in vitro han indicado que la hidroxilación aromática de propranolol es catalizada principalmente por la CYP2D6 polimórfica. La oxidación de la cadena lateral está mediada principalmente por el CYP1A2 y en cierta medida por el CYP2D6. El 4-hidroxi propranolol es un inhibidor débil del CYP2D6.
El propranolol es también un sustrato del CYP2C19 y un sustrato para el transportador de eflujo intestinal, la p-glicoproteína (p-gp). Los estudios sugieren, sin embargo, que la p-gp no es limitante de la dosis para la absorción intestinal de propranolol en el rango de dosis terapéutico habitual.
En sujetos sanos, no se observaron diferencias entre los metabolizadores extensos (ME) del CYP2D6 y los metabolizadores pobres (MP) con respecto al aclaramiento oral o la semivida de eliminación. El aclaramiento parcial de propranolol 4-hidroxi fue significativamente mayor y el ácido naftiloxiáctico fue significativamente menor en los ME que en los MP.
Cuando se miden en estado estable durante un período de 24 horas, las áreas bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de propranolol hidrocloruro en cápsulas de liberación prolongada son aproximadamente del 60% al 65% de las AUC para una dosis diaria dividida comparable de propranolol hidrocloruro en cápsulas de liberación prolongada. El menor AUC de las cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de propranolol se debe a un mayor metabolismo hepático del propranolol, resultante de la menor velocidad de absorción del propranolol. Durante un período de veinticuatro (24) horas, los niveles en sangre son bastante constantes durante unas doce (12) horas, para luego disminuir exponencialmente. La vida media plasmática aparente es de unas 10 horas.
Enantiómeros
Propranolol es una mezcla racémica de dos enantiómeros, R(+) y S(-). El enantiómero S(-) es aproximadamente 100 veces más potente que el enantiómero R(+) en el bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos. En sujetos normales que recibían dosis orales de propranolol racémico, las concentraciones del enantiómero S(-) superaban las del enantiómero R(+) en un 40-90% como resultado del metabolismo hepático estereoselectivo. El aclaramiento del S(-)-propranolol farmacológicamente activo es menor que el R(+)-propranolol después de dosis intravenosas y orales.
Población especial
Geriátrica
La farmacocinética de las cápsulas de liberación prolongada de hidrocloruro de propranolol no se ha investigado en pacientes mayores de 65 años.
En un estudio de 12 ancianos (62-79 años) y 12 jóvenes (25-33 años) sanos, el aclaramiento del enantiómero S de propranolol estaba disminuido en los ancianos. Además, la vida media tanto del R- como del S-propranolol se prolongó en los ancianos en comparación con los jóvenes (11 horas frente a 5 horas).
El aclaramiento de propranolol se reduce con el envejecimiento debido a la disminución de la capacidad de oxidación (oxidación del anillo y de la cadena lateral). La capacidad de conjugación permanece inalterada. En un estudio de 32 pacientes de 30 a 84 años a los que se administró una dosis única de 20 mg de propranolol, se encontró una correlación inversa entre la edad y los aclaramientos metabólicos parciales de 4-hidroxipropranolol (oxidación del anillo 40HP) y del ácido naftoxiláctico (oxidación de la cadena lateral NLA). No se encontró ninguna correlación entre la edad y el aclaramiento metabólico parcial al glucurónido de propranolol (conjugación PPLG).
Género
En un estudio de 9 mujeres y 12 hombres sanos, ni la administración de testosterona ni el curso regular del ciclo menstrual afectaron a la unión plasmática de los enantiómeros de propranolol. Por el contrario, se produjo una disminución significativa, aunque no enantioselectiva, de la unión del propranolol tras el tratamiento con etinilestradiol. Estos resultados no concuerdan con otro estudio, en el que la administración de cipionato de testosterona confirmó el papel estimulante de esta hormona en el metabolismo del propranolol y concluyó que el aclaramiento del propranolol en los hombres depende de las concentraciones circulantes de testosterona. En las mujeres, ninguno de los aclaramientos metabólicos de propranolol mostró una asociación significativa ni con el estradiol ni con la testosterona.
Raza
Un estudio realizado en 12 sujetos masculinos caucásicos y 13 afroamericanos que tomaban propranolol, mostró que en estado estacionario, el aclaramiento de R(+)- y S(-)-propranolol era aproximadamente un 76% y un 53% mayor en los afroamericanos que en los caucásicos, respectivamente.
Los sujetos chinos tenían una mayor proporción (entre un 18% y un 45% más alta) de propranolol no unido en el plasma en comparación con los caucásicos, lo que se asoció con una menor concentración plasmática de glicoproteína de ácido alfa-1.
Insuficiencia renal
La farmacocinética de las cápsulas de liberación prolongada de hidrocloruro de propranolol no se ha investigado en pacientes con insuficiencia renal.
En un estudio realizado en 5 pacientes con insuficiencia renal crónica, 6 pacientes en diálisis regular y 5 sujetos sanos, que recibieron una dosis oral única de 40 mg de propranolol, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de propranolol en el grupo con insuficiencia renal crónica fueron de 2 a 3 veces mayores (161±41 ng/mL) que las observadas en los pacientes en diálisis (47±9 ng/mL) y en los sujetos sanos (26±1 ng/mL). El aclaramiento plasmático de propranolol también se redujo en los pacientes con insuficiencia renal crónica.
Los estudios han informado de una tasa de absorción retardada y una vida media reducida de propranolol en pacientes con insuficiencia renal de diversa gravedad. A pesar de esta vida media plasmática más corta, los niveles plasmáticos máximos de propranolol fueron de 3 a 4 veces más altos y los niveles plasmáticos totales de metabolitos fueron hasta 3 veces más altos en estos pacientes que en los sujetos con función renal normal.
La insuficiencia renal crónica se ha asociado con una disminución del metabolismo del fármaco a través de la regulación a la baja de la actividad del citocromo P450 hepático, lo que resulta en un menor aclaramiento de «primer paso».
Propranolol no es significativamente dializable.
Insuficiencia hepática
La farmacocinética de las cápsulas de liberación prolongada de hidrocloruro de propranolol no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática.
Propranolol es ampliamente metabolizado por el hígado. En un estudio realizado en 6 pacientes con cirrosis y 7 sujetos sanos que recibieron 160 mg de un preparado de liberación prolongada de propranolol una vez al día durante 7 días, la concentración de propranolol en estado estable en los pacientes con cirrosis se multiplicó por 2,5 en comparación con los controles. En los pacientes con cirrosis, la vida media obtenida después de una dosis intravenosa única de 10 mg de propranolol aumentó a 7,2 horas en comparación con 2,9 horas en el control (verPRECAUCIONES).
Interacciones con otros medicamentos
Todos los estudios de interacción con otros medicamentos se realizaron con propranolol. No hay datos sobre interacciones farmacológicas con propranolol hidrocloruro cápsulas de liberación prolongada.
Interacciones con sustratos, inhibidores o inductores de las enzimas del citocromo P-450
Debido a que el metabolismo de propranolol implica múltiples vías del sistema del citocromo P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), la coadministración con medicamentos que se metabolizan por, o que afectan a la actividad (inducción o inhibición) de una o más de estas vías puede dar lugar a interacciones farmacológicas clínicamente relevantes (ver INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS en PRECAUCIONES).
Substratos o inhibidores del CYP2D6
Los niveles sanguíneos y/o la toxicidad de propranolol pueden aumentar por la coadministración con sustratos o inhibidores del CYP2D6, como amiodarona, cimetidina, delavudina, fluoxetina, paroxetina, quinidina y ritonavir. No se observaron interacciones ni con ranitidina ni con lansoprazol.
Substratos o inhibidores del CYP1A2
Los niveles sanguíneos y/o la toxicidad de propranolol pueden aumentar por la coadministración con sustratos o inhibidores del CYP1A2, como imipramina, cimetidina, ciprofloxacino, fluvoxamina, isoniazida, ritonavir, teofilina, zileutón, zolmitriptán y rizatriptán.
Substratos o inhibidores del CYP2C19
Los niveles sanguíneos y/o la toxicidad de propranolol pueden aumentar por la coadministración con sustratos o inhibidores del CYP2C19, como fluconazol, cimetidina, fluoxetina, fluvoxamina, tenioposida y tolbutamida. No se observó ninguna interacción con omeprazol.
Inductores del metabolismo hepático de los medicamentos
Los niveles sanguíneos de propranolol pueden disminuir por la coadministración con inductores como rifampicina, etanol, fenitoína y fenobarbital. El tabaquismo también induce el metabolismo hepático y se ha demostrado que aumenta hasta un 77% el aclaramiento de propranolol, lo que da lugar a una disminución de las concentraciones plasmáticas.
Fármacos cardiovasculares
Antiarrítmicos
El AUC de propafenona se incrementa en más de un 200% por la coadministración de propranolol.
El metabolismo de propranolol se reduce con la coadministración de quinidina, lo que conduce a un aumento de dos a tres veces de la concentración en sangre y a mayores grados de beta-bloqueo clínico.
El metabolismo de la lidocaína es inhibido por la coadministración de propranolol, dando lugar a un aumento del 25% en las concentraciones de lidocaína.
Bloqueantes de los canales de calcio
La Cmáx media y el AUC de propranolol se incrementan, respectivamente, en un 50% y un 30% por la coadministración de nisoldipino y en un 80% y un 47%, por la coadministración de nicardipino.
La Cmáx y el AUC medios de nifedipino se incrementan en un 64% y un 79%, respectivamente, por la coadministración de propranolol.
El propranolol no afecta a la farmacocinética de verapamilo y norverapamilo. Verapamilo no afecta a la farmacocinética de propranolol.
Fármacos no cardiovasculares
Fármacos para la migraña
La administración de zolmitriptán o rizatriptán con propranolol produjo un aumento de las concentraciones de zolmitriptán (el AUC aumentó un 56% y la Cmáx un 37%) o de rizatriptán (el AUC y la Cmáx aumentaron un 67% y un 75%, respectivamente).
Teofilina
La coadministración de teofilina con propranolol disminuye el aclaramiento oral de teofilina entre un 30% y un 52%.
Benzodiazepinas
El propranolol puede inhibir el metabolismo del diazepam, dando lugar a un aumento de las concentraciones de diazepam y sus metabolitos. El diazepam no altera la farmacocinética de propranolol.
La farmacocinética de oxazepam, triazolam, lorazepam y alprazolam no se ve afectada por la coadministración de propranolol.
Fármacos neurolépticos
La coadministración de propranolol de liberación prolongada a dosis mayores o iguales a 160 mg/día dio lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de tioridazina que oscilaron entre el 55% y el 369% y a un aumento de las concentraciones del metabolito de tioridazina (mesoridazina) que oscilaron entre el 33% y el 209%.
La coadministración de clorpromazina con propranolol dio lugar a un aumento del 70% en el nivel plasmático de propranolol.
Fármacos antiulcerosos
La coadministración de propranolol con cimetidina, un inhibidor no específico del CYP450, aumentó el AUC y la Cmáx de propranolol en un 46% y un 35%, respectivamente. La coadministración con gel de hidróxido de aluminio (1200 mg) puede dar lugar a una disminución de las concentraciones de propranolol.
La coadministración de metoclopramida con el propranolol de liberación prolongada no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de propranolol.
Fármacos hipolipemiantes
La coadministración de colestiramina o colestipol con propranolol dio lugar a una disminución de hasta el 50% de las concentraciones de propranolol.
La coadministración de propranolol con lovastatina o pravastatina, disminuyó entre un 18% y un 23% el AUC de ambos, pero no alteró su farmacodinámica. El propranolol no tuvo efecto sobre la farmacocinética de la fluvastatina.
Warfarina
Se ha demostrado que la administración concomitante de propranolol y warfarina aumenta la biodisponibilidad de la warfarina y el tiempo de protrombina.
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