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DISCUSIÓN

Originalmente conocido como síndrome de Thibierge-Weissenbach, en honor a los médicos franceses que describieron por primera vez la enfermedad en 1910, El síndrome CREST fue rebautizado por Winterbauer en 1964 como un acrónimo de sus características prominentes (calcinosis cutis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasias) (1, 2). El síndrome CREST es la forma más leve de un espectro de enfermedades que se engloban bajo el amplio epígrafe de la esclerodermia. La esclerodermia es un término descriptivo por derecho propio, de skleros, que significa duro, y derma, que significa piel (3). La esclerodermia tiene dos formas principales: el 40% de los pacientes tiene esclerodermia sistémica difusa y el 60% tiene esclerodermia sistémica limitada, de la que el síndrome CREST es un subtipo (4). Las dos principales diferencias entre las categorías son la localización de la afectación cutánea y el grado de afectación de los órganos internos. En primer lugar, la afectación de la piel en la esclerodermia difusa puede producirse en cualquier lugar, mientras que en la esclerodermia limitada las telangiectasias afectan sólo a la cara, los pies, los antebrazos y las manos, con un engrosamiento de la piel limitado a la cara y las manos (4, 5). En segundo lugar, la afectación de órganos internos que se observa en la esclerodermia difusa, una enfermedad que progresa más rápidamente, puede provocar insuficiencia renal, hipertensión maligna, pericarditis y fibrosis pulmonar, nada de lo cual ocurre en la enfermedad limitada. La esclerodermia tiene una edad media de aparición entre la tercera y la quinta décadas de la vida, y la proporción entre mujeres y hombres es de 4:1 (3, 4). No se conoce ninguna predisposición genética (3).

La patogénesis central del síndrome CREST sigue siendo un misterio. Múltiples estudios han evaluado hipótesis como una lesión primaria en las células endoteliales de los vasos sanguíneos, una desregulación de los fibroblastos, una infección viral que conduce a una mayor susceptibilidad, varias formas de autoinmunidad (incluida una enfermedad de injerto contra huésped a partir de linfocitos fetales maternos retenidos) y la exposición al sílice. Aunque no se ha encontrado una disfunción única y central, tanto una vasculopatía primaria como una desregulación de los fibroblastos desempeñan papeles clave. En primer lugar, una vasculopatía con daño primario de las células endoteliales da lugar a telangiectasias. En este caso, el proceso primario es una vasculopatía «proliferativa y obliterativa» que tiene preferencia por las arterias pequeñas, las arteriolas y los capilares (3). Con el tiempo, la vasculopatía conduce a una disminución del número de capilares cutáneos. Los vasos restantes proliferan y se dilatan, lo que provoca telangiectasias visibles, similares a una alfombra, en las zonas afectadas. La pérdida de capilares también conduce a la pérdida de folículos pilosos y glándulas ecrinas, provocando la pérdida de cabello y la anhidrosis.

La causa principal del engrosamiento de la piel y la dismotilidad esofágica es la desregulación de los fibroblastos, que conduce a una sobreproducción de colágeno (4). Aunque no forma parte del acrónimo CREST, el engrosamiento y la tensión de la piel es un síntoma importante del síndrome. Al principio de la enfermedad, la piel de la cara y las manos puede inflamarse y presentar un notable edema sin fóvea con estiramiento de la piel. A continuación, los fibroblastos activados engrosan la dermis depositando colágeno en el tejido, lo que, con el tiempo, provoca la progresión del estiramiento y la pérdida de flexibilidad, dando la característica «facies de máscara». A continuación viene un estado fibrótico en el que la piel se vuelve aún más gruesa y la superficie seca provoca un intenso prurito. La etapa atrófica final se produce cuando la piel se vuelve «atrófica y adelgazada con ataduras secundarias al tejido fibrótico que se une a las estructuras subyacentes» (3).

La vasculopatía y la fibrosis también se producen en el tracto gastrointestinal, lo que conduce a la dismotilidad esofágica, otra característica destacada del síndrome CREST. La disminución del peristaltismo en el esófago provoca tanto disfagia como esofagitis por reflujo (4). El intestino delgado también puede verse afectado, donde la dismotilidad da lugar a una mala absorción por sobrecrecimiento bacteriano, hinchazón y hábitos intestinales irregulares.

El primer síntoma que aparece en el síndrome CREST suele ser el fenómeno de Raynaud (3). Provocado por las temperaturas frías o el estrés emocional, la palidez seguida de cianosis de los dedos es el resultado del espasmo y el cierre de las arterias y arteriolas digitales musculares. Una vez eliminado el estímulo, el vasoespasmo se resuelve en 10 o 15 minutos, y a veces la piel se enrojece o se ruboriza. El fenómeno de Raynaud afecta hasta al 90% de los pacientes con esclerodermia, pero también puede observarse en la población general en una proporción del 4% al 15%. Con el tiempo, los episodios repetidos del fenómeno de Raynaud, además de las características patológicas del CREST antes mencionadas, conducen a la fibrosis tisular que causa la esclerodactilia característica (pérdida de la almohadilla digital) o puede conducir a la ulceración digital denominada descriptivamente «necrosis por mordedura de rata». La esclerodactilia se ha descrito como dedos de «Madonna» afilados en los extremos y cubiertos de piel brillante, endurecida y cerosa. Un factor agravante en los procesos mencionados es la enfermedad oclusiva vascular resultante de la respuesta de las plaquetas activadas al endotelio vascular anormal. Un resultado muy tardío puede ser la reabsorción del hueso, lo que conduce a un acortamiento de los dedos.

Otro rasgo destacado del CREST es la calcinosis. La calcinosis cutis es la deposición de hidroxiapatita de calcio amorfa, formando nódulos subcutáneos. Estos nódulos pueden conducir a la ulceración de la piel o pueden causar una inflamación recurrente que a menudo se confunde con una infección local.

Las complicaciones por afectación de órganos rara vez se observan en el síndrome CREST. El CREST se ha asociado a 3 complicaciones principales. En primer lugar, puede producirse gangrena digital por los resultados del fenómeno de Raynaud y la infección secundaria. En segundo lugar, se ha observado una asociación con la cirrosis biliar. Por último, hasta el 50% de los pacientes con síndrome de CREST desarrollan hipertensión pulmonar primaria aislada (2, 3).

El diagnóstico se realiza mediante exploración física y estudios de autoanticuerpos. El 90% de los pacientes con cualquiera de los dos tipos de esclerodermia tienen una prueba positiva para los anticuerpos antinucleares, el 30% tiene una prueba positiva para el factor reumatoide, y la velocidad de eritrosedimentación de los pacientes suele estar elevada. La identificación de los autoanticuerpos ayuda a diferenciar los tipos de esclerodermia. Los anticuerpos anticéntricos se observan en el 50% (1) al 71% (4) de los pacientes con CREST, pero sólo en el 21% de los pacientes con esclerodermia sistémica difusa. Los resultados de los anticuerpos anti-Scl70 y anti-RNA polimerasa III son positivos en el 20% al 30% de los pacientes con esclerodermia difusa, pero rara vez son positivos en aquellos con síndrome CREST. Además, los estudios de laboratorio pueden descubrir una anemia hemolítica leve secundaria al daño de los eritrocitos en los capilares enfermos (5).

Hasta hace poco, el objetivo del tratamiento era únicamente el control de los síntomas. A los pacientes con el fenómeno de Raynaud se les indicaba que evitaran los factores exacerbantes, como el tabaco y el clima frío. El uso de guantes calientes (y el abrigo del resto del cuerpo) y el entrenamiento de biorretroalimentación han sido los pilares del tratamiento. Sin embargo, más recientemente, el trastorno se ha tratado con bloqueadores de los canales de calcio de acción prolongada, como el nifedipino o el losartán. También se ha observado el éxito del tratamiento intravenoso de las úlceras digitales con el análogo de la prostaciclina iloprost, ya que produce vasodilatación e inhibición plaquetaria, contrarrestando el vasoespasmo y la hipercoagulabilidad local del fenómeno de Raynaud. Las ulceraciones propiamente dichas pueden tratarse con empapamientos y con antibióticos orales contra el estafilococo cuando sea necesario. Ocasionalmente, puede ser necesario el desbridamiento quirúrgico o la amputación. Los síntomas gastrointestinales del CREST suelen controlarse bien con medicamentos. Los inhibidores de la bomba de protones y las precauciones contra el reflujo son muy útiles para prevenir los síntomas y las secuelas de la enfermedad por reflujo gastroesofágico. La tetraciclina se utiliza para tratar el sobrecrecimiento bacteriano que provoca la malabsorción, aunque algunos pacientes requieren suplementos de vitaminas liposolubles y calcio (5). La penicilamina también se utiliza en la esclerosis sistémica para inhibir la reticulación del colágeno y mejorar así el engrosamiento de la piel y la supervivencia a cinco años (3). El engrosamiento de la piel también se trata con cremas hidratantes y evitando los baños excesivos. Aunque la calcinosis no puede prevenirse, la inflamación resultante de los nódulos suele tratarse con éxito con colchicina.

Un reto importante en el tratamiento del síndrome CREST ha sido el problema de la hipertensión pulmonar aislada, que conlleva un mal pronóstico y ha resultado difícil de tratar. Múltiples estudios recientes han asociado la sobreexpresión de endotelina en la vasculatura pulmonar con la hipertensión arterial pulmonar primaria (6). Dos estudios no controlados y un ensayo aleatorio han demostrado una mejora significativa de las presiones arteriales pulmonares con la infusión intravenosa de epoprostenol (prostaciclina) (7). Los ensayos recientes con sildenafilo para la hipertensión pulmonar también han mostrado beneficios. El sildenafilo es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 que provoca la relajación del músculo liso por un mecanismo dependiente del óxido nítrico y es relativamente específico para la vasculatura pulmonar. Los informes de casos recientes también muestran que la adición de sildenafilo, hasta 200 mg/día (dividido en 4 a 6 dosis), a la prostaciclina intravenosa proporciona un beneficio añadido y reduce aún más la presión arterial pulmonar media (8). A diferencia de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la mortalidad en la hipertensión pulmonar primaria no se ve afectada por la administración de oxígeno (3). Como último recurso, el trasplante combinado de corazón y pulmón sigue siendo una opción.

El pronóstico de los pacientes con síndrome CREST no complicado es muy bueno. El curso es muy variable, aunque típicamente es de progresión continua, con una tasa de supervivencia a 10 años de>70% (3). Las remisiones espontáneas no son infrecuentes y, si se producen, suelen ser permanentes (3). El subgrupo de pacientes que desarrollan hipertensión pulmonar se enfrenta a un pronóstico difícil: esta complicación suele ser un acontecimiento muy tardío, pero la mortalidad a los dos años llega al 50% (2). La mayoría de estos pacientes mueren por arritmias debidas a hipoxia, trombosis arterial pulmonar in situ o cor pulmonale debido a insuficiencia respiratoria (3).

Queda mucho por aprender sobre la patogénesis y el tratamiento de la esclerodermia y el síndrome CREST. Los ensayos clínicos han sido difíciles de realizar debido a la relativa rareza de la enfermedad. Además, el curso variable, salpicado de remisiones espontáneas, hace que los estudios terapéuticos sean difíciles de realizar e interpretar. A pesar de estos desafíos, los estudios en curso continúan examinando y evaluando las complejidades de esta enfermedad.