Desde hace varios años se sabe que hay un 20% más de varones que de mujeres en instituciones para retrasados mentales. El primer informe sobre la herencia ligada al sexo o al cromosoma X del retraso mental grave en los varones fue comunicado por Martin y Bell en 1943.1 Desde entonces, se han reconocido aproximadamente 100 síndromes de retraso mental ligados al cromosoma X, o alrededor del 30% de todas las condiciones conocidas ligadas al cromosoma X que afectan a los varones.2 Entre los ejemplos de condiciones de retraso mental ligadas al cromosoma X se incluyen los síndromes de Allan-Herndon-Dudley, Renpenning, Wieacker-Wolff, Atkin-Flaitz, Waisman-Laxova y X frágil. Se ha estimado que los genes ligados al cromosoma X pueden ser responsables de alrededor del 25% de los retrasos mentales en los varones y del 10% de los problemas de aprendizaje en las mujeres.3 El retraso mental ligado al cromosoma X representa alrededor de una novena parte de todos los retrasos mentales entre los 14 y los 64 años de edad. Aunque varias afecciones contribuyen al retraso mental ligado al cromosoma X, el síndrome del cromosoma X frágil representa entre el 30% y el 50% de las familias con varones afectados por el retraso mental ligado al cromosoma X (Figura 1).4 Por lo tanto, el síndrome del cromosoma X frágil es una causa importante de deficiencia mental en nuestra sociedad, en particular del retraso mental ligado al cromosoma X.
Un ejemplo de pedigrí del síndrome del cromosoma X frágil que muestra los varones afectados (sombreados), el porcentaje de expresión del cromosoma X frágil y las mujeres portadoras (representadas por un punto en los círculos abiertos).
El síndrome del cromosoma X frágil es la segunda anomalía cromosómica más común, después de la trisomía 21 o el síndrome de Down, entre los retrasados mentales. Mientras que la trisomía 21 suele ser esporádica, el síndrome del cromosoma X frágil es transmisible y es la causa genética más común de retraso mental. El primer informe de un cromosoma «marcador X» que contenía una constricción cerca de la terminación del brazo largo del cromosoma X fue en 1969 en una familia con cuatro varones con retraso mental a lo largo de tres generaciones.5 Con el uso de medios de cultivo celular deficientes en folato, el cromosoma X marcador se redescubrió en 1976 y posteriormente se identificó con un sitio frágil en la banda q27 del brazo largo del cromosoma X (Figura 2). En la actualidad se reconocen dieciocho sitios frágiles sensibles al folato en los cromosomas humanos, pero el sitio Xq27 es el único asociado a un síndrome clínico.6 También se descubrió que la familia original de retraso mental ligado al cromosoma X, reportada por Martin y Bell 1, tenía el sitio Xq27. Aunque rara vez se puede observar una expresión superior al 50% del cromosoma X frágil, el hallazgo citogenético en al menos el 4% de las células masculinas y el 2% de las femeninas se considera diagnóstico. Por lo tanto, el sitio frágil Xq27 es un marcador citogenético para el gen responsable de las características reconocidas en el síndrome X frágil.
El primer rasgo físico que se asoció con el síndrome X frágil fue el macroorquidismo. El agrandamiento testicular en los individuos con síndrome X frágil (87% de los varones pospúberes y 39% de los varones prepúberes) puede dar lugar a un volumen de dos a cuatro veces mayor que el de un adulto normal (el límite superior de la normalidad es de 25 mL), con un volumen testicular adulto medio de 70 mL. El tamaño testicular se mide mediante el uso de un orquidómetro (serie de perlas elipsoides de varios tamaños utilizadas para determinar el volumen testicular) o se calcula mediante la fórmula π/6 × (longitud) (anchura)2.
Otras características clínicas asociadas al síndrome X frágil son orejas grandes o prominentes (80% de los pacientes), circunferencia de la cabeza relativamente grande, frente y crestas supraorbitales prominentes, nariz ancha, cara larga y estrecha (25% de los pacientes adultos), mentón prominente, hiperflexibilidad articular (80% de los varones prepúberes), pliegue dermatoglífico plantar entre el primer y el segundo dedo del pie (90% de los pacientes), convulsiones (20% de los pacientes), habla perseverante y retraso mental (80% de los varones y 30% de las mujeres).7 La combinación de retraso mental con un importante retraso en el habla, orejas grandes y prominentes y macroorquidismo son características de la mayoría de los pacientes con síndrome X frágil (Figura 3).
Vistas frontal y de perfil de un varón de 28 años con el síndrome X frágil, que muestra orejas grandes y prominentes, frente y crestas supraorbitales prominentes, y cara larga y estrecha.
El retraso mental es la característica principal o más importante de los individuos con el síndrome X frágil. Alrededor del 75% de los pacientes con síndrome X frágil presentan un retraso de leve a moderado, con puntuaciones de CI entre 50 y 75.7 Sólo el 25% de los pacientes con síndrome X frágil tienen puntuaciones de CI inferiores a 50. Entre el tres y el seis por ciento de los varones institucionalizados con retraso mental tienen el síndrome X frágil, por lo que la mayoría de los pacientes con esta afección no están institucionalizados.
Los patrones de comportamiento de los pacientes con el síndrome X frágil van desde la hiperactividad hasta el autismo grave.8 Entre el tres y el diez por ciento de los autistas tienen el síndrome X frágil. Algunos pacientes con el síndrome del cromosoma X frágil son agradablemente sociales pero evitan el contacto visual. Otros rasgos de comportamiento que se observan en muchos pacientes son la evitación del contacto físico; la ecolalia; la disminución o ausencia de comunicación no verbal; las reacciones catastróficas ante pequeños cambios; los rituales; las posturas con las manos; los cambios de humor; las automutilaciones, especialmente de las manos; el balanceo y los tirones de pelo. Estos pacientes tienen una fascinación por las letras, los horarios y los calendarios, y pueden alterarse cuando se cambian las rutinas. Presentan déficits importantes en matemáticas y también pueden tener anomalías significativas en el habla, pero pueden tener un mejor rendimiento académico en lectura, ortografía, música y arte de lo que indican sus puntuaciones de CI. Tienen una buena capacidad de imitación e imitan los sonidos y el comportamiento de otros individuos. Por lo tanto, los problemas de comportamiento suelen mejorar en aulas normales con niños de buen comportamiento y empeorar en clases con niños con trastornos emocionales. Las actividades escolares deben incluir un equilibrio entre programas estructurados en entornos familiares y programas desafiantes que no sean abrumadores para el niño. El manejo de los individuos con síndrome X frágil requerirá un enfoque de equipo, con el apoyo de los padres y educadores, terapeutas ocupacionales, del habla y físicos, especialistas en comportamiento y salud mental, genetistas y médicos.
Los estudios de población indican que uno de cada 1000 varones nacidos vivos puede estar afectado por el síndrome X frágil.4 Más de una de cada 2500 mujeres también están afectadas, mientras que la frecuencia de mujeres portadoras no afectadas se ha estimado en una de cada 500. Este síndrome se ha observado en la mayoría de los grupos étnicos, incluidos los blancos, los negros, los indios, los hispanos, los orientales y los aborígenes australianos.7
El síndrome del cromosoma X frágil es un tipo inusual de trastorno de retraso mental heredado ligado al cromosoma X. El patrón clásico de herencia ligado al X implica un gen anormal en el cromosoma X. Las mujeres tienen dos cromosomas X, mientras que los hombres sólo tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. Por lo tanto, las mujeres con un cromosoma X anormal tienen otro que es normal. En la mayoría de los síndromes de retraso mental ligados al cromosoma X, el cromosoma X normal enmascara los efectos del cromosoma X anormal, de modo que las mujeres parecen normales pero son portadoras del cromosoma X defectuoso, que puede transmitirse a sus hijos. Sin embargo, en el síndrome del cromosoma X frágil, el 30% de estas mujeres portadoras resultan afectadas clínicamente con retraso mental o problemas de aprendizaje. Esto puede deberse a un mecanismo conocido como lyonización, que conduce a la inactivación o apagado aleatorio de uno de los dos cromosomas X en una determinada célula femenina al principio de la embriogénesis. El cromosoma X inactivo permanece inactivo en todas las células descendientes. Mientras que la inactivación aleatoria del cromosoma X se produce en las mujeres con dos cromosomas X normales, se observa un patrón no aleatorio en las mujeres con un cromosoma X estructuralmente anormal. La mayoría de los estudios cromosómicos de las mujeres afectadas por el síndrome X frágil indican que el cromosoma X frágil permanece activo en la mayoría de las células. Este fenómeno puede explicar por qué algunas mujeres están afectadas por el síndrome. Si un varón tiene un cromosoma X anormal, no tiene un homólogo normal que enmascare los efectos y normalmente estará afectado; sin embargo, alrededor del 20% de los varones con el cromosoma X frágil pueden no estar afectados o estarlo de forma tan leve que se consideran normales.
El asesoramiento genético para el síndrome X frágil es más complicado que para los trastornos genéticos habituales ligados al cromosoma X, como la hemofilia, la distrofia muscular de Duchenne o el daltonismo, y los genetistas deben proporcionar un asesoramiento detallado. En general, si una madre tiene el cromosoma X frágil, el 28% de sus hijos (el 40% de sus hijos y el 16% de sus hijas) tendrán retraso mental y el síndrome del cromosoma X frágil.6 Alrededor del 10% de las familias con síndrome del cromosoma X frágil parecen tener el cromosoma X frágil transmitido a través de un varón no penetrante o no afectado. Estos varones transmitirán su cromosoma X frágil a todas sus hijas, que se convierten en portadoras, pero a ninguno de sus hijos varones, aunque sus nietos están en riesgo.
Debido a la expresión del cromosoma X frágil en medios de cultivo deficientes en folato, Lejeune y otros 9 a principios de la década de 1980 trataron a pacientes con síndrome X frágil con ácido fólico e informaron de una mejora del comportamiento y un aumento de las habilidades cognitivas. Otros informes que utilizan placebo y estudios de diseño cruzado con ácido fólico (de 10 a 1.000 mg al día) han demostrado una mejora del comportamiento con una disminución de la hiperactividad y un aumento de la capacidad de atención, especialmente en varones prepúberes. No se conoce bien el mecanismo de acción del folato en los pacientes con síndrome X frágil, teniendo en cuenta que no se han notificado anomalías en los niveles de folato en suero o en los glóbulos rojos ni en el metabolismo. Es necesario realizar investigaciones con más individuos con síndrome X frágil, especialmente a edades tempranas, con ácido fólico y con estimulantes del sistema nervioso central para determinar su utilidad en el tratamiento médico de los individuos con este síndrome.
Evidencias recientes indican que ciertos antibióticos y medicamentos anticonvulsivos (por ejemplo, fenitoína, sulfametoxazol y trimetoprim) reducirán los niveles de ácido fólico. Por lo tanto, estos medicamentos no se aconsejan en el tratamiento de pacientes con síndrome X frágil.
La sonda del factor IX para el gen de la hemofilia B parecía prometedora para descubrir un marcador de ADN vinculado al gen responsable del síndrome X frágil. Sin embargo, estudios de ADN más recientes indican que el gen del síndrome X frágil no está ni tan cerca ni tan estrechamente ligado al gen del factor IX como se pensaba. Se están investigando otras sondas de ADN (por ejemplo, cX55.7, St14) con familias con síndrome X frágil con la esperanza de determinar el estado de portador de un individuo y, junto con los estudios cromosómicos, mejorar la precisión del diagnóstico prenatal de los fetos con riesgo de padecer este síndrome. Por el momento, no se ha identificado ninguna sonda de ADN específica fiable en todas las familias, pero la investigación continúa.
El diagnóstico prenatal del síndrome X frágil ya está disponible en unos pocos centros del país. El método estándar consiste en realizar una amniocentesis entre las semanas 15 y 17 de gestación para obtener células fetales para realizar estudios cromosómicos y/o de ADN. Se ha realizado el diagnóstico prenatal de más de 100 fetos con riesgo de padecer el síndrome del cromosoma X frágil, y al menos 31 fetos han obtenido resultados positivos.10 El diagnóstico prenatal es un 92% fiable para detectar un feto masculino con el cromosoma X frágil, pero es menos preciso en los fetos femeninos porque es menos probable que presenten el cromosoma X frágil.10 Debido a que sólo el 30% de las mujeres portadoras del cromosoma X frágil presentan discapacidades mentales, no es posible predecir el grado de afectación en el feto femenino si el estudio del cromosoma X frágil es positivo.
Recientemente, se ha utilizado la toma de muestras de sangre fetal y la biopsia de vellosidades coriónicas para obtener células fetales para el análisis cromosómico y el diagnóstico prenatal del síndrome X frágil. Desde 1982, los laboratorios de todo el país han estado organizando y probando varios métodos de diagnóstico prenatal y procedimientos de cultivo de tejidos para mejorar la expresión del cromosoma X frágil en las células fetales con el fin de mejorar la velocidad y la precisión del diagnóstico prenatal de los fetos con riesgo de padecer el síndrome X frágil.
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