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DISCUSIÓN

Aunque las pacientes con carcinoma de mama pT1N0M0 tienen un excelente pronóstico a corto plazo, más del 20% acabarán desarrollando metástasis a distancia y muriendo de la enfermedad. Como ya han señalado otros,11,12 y como también muestra nuestro estudio, las muertes tardías relacionadas con el carcinoma de mama no son infrecuentes en este grupo de pacientes, y es necesario un seguimiento a largo plazo para la evaluación de posibles factores pronósticos.

«Aunque las pacientes con carcinoma de mama pT1N0M0 tienen un excelente pronóstico a corto plazo, más del 20% acabarán desarrollando metástasis a distancia y muriendo a causa de la enfermedad»

El tamaño del tumor se ha considerado durante mucho tiempo como el factor pronóstico más importante en pacientes con carcinoma de mama pT1N0M0; por lo tanto, nuestro hallazgo de que la supervivencia no fue significativamente mejor para los tumores que miden 1 cm o menos (pT1ab) en comparación con los tumores más grandes (pT1c) es bastante inesperado. Este resultado puede deberse en parte a que la proporción de tumores más pequeños en nuestra serie era relativamente baja. Sin embargo, también hay que tener en cuenta que sólo se confirmó una diferencia significativa de supervivencia entre los tumores pT1ab y pT1c en cinco estudios publicados11,13-16; en los cinco restantes,12,17-20 la diferencia no alcanzó la significación.

Mientras que el grado nuclear11,21,22 o el grado histológico determinado según el BRG12,15 han demostrado tener valor pronóstico en pacientes con carcinoma de mama pT1N0M0, no conocemos ningún estudio previo que evalúe la influencia del NHG en la supervivencia a largo plazo en este grupo de pacientes. Aunque la concordancia completa entre el BRG y el NHG fue sólo del 61% en nuestra serie, fueron casi igualmente buenos en la predicción de la supervivencia de las pacientes. Otros investigadores informaron de un hallazgo similar al comparar los dos sistemas de clasificación en grandes series de tumores con ganglios linfáticos positivos7 y tumores en estadio I-IIA.4

La distribución de las puntuaciones de grado en nuestra serie difiere significativamente de la comunicada en la serie original de carcinomas de mama de Nottingham, en la que se asignó el grado 3 a casi la mitad de los tumores.1 Dado que también se observa una preponderancia similar de los tumores de grado 3 en los carcinomas de mama sintomáticos no seleccionados observados en nuestra institución, esto probablemente refleja los criterios de selección de nuestro estudio.

Cuando se examinaron los tres componentes del NHG por separado, encontramos que sólo la tasa mitótica y la formación de túbulos influían en la supervivencia. Como se muestra en el análisis multivariante, cada uno de ellos proporcionaba información pronóstica independiente; sin embargo, cuando el tipo histológico se introdujo también en el modelo, la puntuación de formación de túbulos dejó de ser significativa.

Los resultados de otros estudios que investigaron por separado la asociación entre cada componente del grado histológico combinado y el pronóstico son controvertidos. Mientras que Davis et al encontraron que cada uno de ellos estaba significativamente correlacionado con el resultado23 , sólo la formación de túbulos y el recuento mitótico24,25 o sólo el pleomorfismo y el recuento mitótico26-29 fueron significativos en algunos estudios, y sólo el pleomorfismo30,31 o sólo el recuento mitótico4,32 en otros. La comparación de estos resultados es difícil por varias razones. Los estudios difieren en el número de pacientes, el estadio de la enfermedad y la duración del seguimiento. Con una sola excepción,4 no utilizaron el NHG sino el BRG original o una modificación del mismo y, en la mayoría de los estudios, la clasificación se limitó a los carcinomas ductales invasivos. Algunos de estos estudios se limitaron a pacientes con ganglios negativos,24,27 pero sólo uno se ocupó exclusivamente de los tumores pT1N0M0,31 mientras que otro se centró en el subgrupo de tumores pT1abN0M0.28 Curiosamente, en ambos, el pleomorfismo fue un mejor predictor del resultado que los recuentos mitóticos, mientras que la puntuación de los túbulos no contribuyó.

El valor pronóstico del IM, pero no de otros componentes del grado histológico, también fue investigado por Joensuu et al en un grupo de 264 pacientes con tumores pT1N0M0 que fueron seguidos durante una mediana de 17 años, y el IM demostró ser una mejor variable pronóstica para la CSS que el grado histológico.12

Aunque se ha demostrado que el pleomorfismo nuclear es un fuerte factor pronóstico en algunos estudios de carcinoma de mama, esta característica morfológica es la más difícil de definir y medir objetivamente y, por lo tanto, su reproducibilidad es generalmente la más pobre entre los componentes del grado.33,34 Por el contrario, el IM es, por definición, una característica cuantificable; sin embargo, su evaluación se ve obstaculizada por muchas fuentes de variación, como las variaciones en los criterios para identificar una figura mitótica aceptable, las variaciones en el grosor de la sección y el tamaño del campo microscópico, y la heterogeneidad intratumoral de la actividad mitótica. A pesar de estos problemas, se ha demostrado que el recuento de mitosis puede realizarse de forma altamente reproducible si se sigue cuidadosamente un protocolo estricto.35

La fijación y preservación óptimas del tejido son un requisito previo para una clasificación histológica precisa y, en particular, para el recuento de mitosis. Se ha demostrado que un retraso en la fijación puede disminuir sustancialmente el número de mitosis detectables.36 Aunque este fenómeno se atribuía tradicionalmente a la finalización de la mitosis, la incapacidad de reconocer las figuras mitóticas en un tejido mal conservado parece una explicación más plausible.37 Dado que al menos una parte de cada tumor de nuestra serie se fijó inmediatamente después de recibirlo del quirófano, los recuentos mitóticos relativamente bajos observados en nuestros casos no pueden atribuirse a la demora en la fijación.

En los pocos estudios que proporcionaron datos relativos a la distribución de las puntuaciones mitóticas dentro del NHG y en los que se incluyeron tumores de diversos tamaños, la prevalencia de las puntuaciones fue también muy desigual y a la mayoría de los tumores se les asignó la puntuación mitótica más baja.4,9,33 Dado que se ha demostrado que existe una correlación significativa entre el tamaño del tumor y la actividad proliferativa,38 no es de extrañar que en nuestra serie, que se limitó a los casos pT1N0M0, a casi dos tercios de los tumores se les asignara la puntuación 1 para el recuento mitótico. Sin embargo, con una distribución tan desequilibrada, la potencia estadística para evaluar el efecto pronóstico de los recuentos mitóticos puede verse muy reducida.

Nuestros hallazgos sugieren que el valor pronóstico del IM podría mejorarse con el uso de puntos de corte inferiores a los propuestos para la puntuación de los recuentos mitóticos dentro del NHG. Algunos datos publicados también parecen apoyar esta noción. Así, en el estudio de 825 carcinomas de mama pT12N01M0 realizado por Genestie et al,4 la reducción de los puntos de corte dio lugar a un mayor valor pronóstico del IM. Del mismo modo, Simpson et al,9 que estudiaron recientemente 560 pacientes con ganglios positivos, dividieron además los tumores del grupo mitótico más bajo (< 10 mitosis/10 HPF) en dos categorías. En su estudio, se encontró que el IM era el factor pronóstico más significativo; su efecto era principalmente el resultado de la diferencia entre el grupo con < 3 mitosis/10 HPF y aquellos con ≥ 3 mitosis/10 HPF.

En nuestro estudio, el IM fue un predictor más fuerte del resultado que el GNA. Sin embargo, este hallazgo debe interpretarse con precaución. Mientras que con respecto al NHG nuestro estudio fue un estudio de validación confirmatorio, porque el NHG se determinó según criterios previamente propuestos, el valor pronóstico del IM se analizó sobre el mismo conjunto de datos del que se derivaron los puntos de corte. Aunque no utilizamos el tan criticado enfoque del «punto de corte óptimo», que generalmente conduce a una considerable sobreestimación del efecto del factor pronóstico39,40 , sino que elegimos los valores de los terciles como puntos de corte, nuestros resultados podrían seguir siendo demasiado optimistas y deberían ser validados en conjuntos independientes de pacientes. No obstante, los resultados de nuestro estudio sugieren que en el carcinoma de mama en fase inicial el valor pronóstico del IM puede quedar oculto en cierta medida cuando se utilizan los criterios del NHG para la agrupación del IM.