La osificación endocondral es el proceso por el cual el modelo cartilaginoso embrionario de la mayoría de los huesos contribuye al crecimiento longitudinal y es reemplazado gradualmente por hueso. Durante la osificación endocondral, los condrocitos proliferan, se hipertrofian y mueren; la matriz extracelular del cartílago que construyen es entonces invadida por los vasos sanguíneos, los osteoclastos, las células de la médula ósea y los osteoblastos, estos últimos depositan el hueso sobre los restos de matriz cartilaginosa. Los cambios secuenciales en el comportamiento de los condrocitos están estrechamente regulados tanto por factores sistémicos como por factores secretados localmente, que actúan sobre los receptores para efectuar la señalización intracelular y la activación de factores de transcripción selectivos de los condrocitos. Los factores sistémicos que regulan el comportamiento de los condrocitos en el cartílago de crecimiento incluyen la hormona del crecimiento y la hormona tiroidea, y los factores locales secretados incluyen el erizo indio, el péptido relacionado con la hormona paratiroidea, los factores de crecimiento de los fibroblastos y los componentes de la matriz extracelular del cartílago. Los factores de transcripción que desempeñan un papel fundamental en la regulación de la expresión génica de los condrocitos bajo el control de estos factores extracelulares son Runx2, Sox9 y MEF2C. La invasión de la matriz del cartílago por el frente de osificación depende de su reabsorción por parte de los miembros de la familia de las metaloproteinasas de la matriz, así como de la presencia de vasos sanguíneos y osteoclastos de reabsorción ósea (Mackie et al.)
La hormona tiroidea y especialmente la triyodotironina inducen la hipertrofia morfológica de los condrocitos, a través de la unión a los receptores de la hormona tiroidea. Además, la triyodotironina aumenta la producción total de colágeno en los condrocitos, así como la diferenciación terminal, pero la triyodotironina también induce la muerte celular a través de modos no apoptóticos de muerte fisiológica. La triyodotironina actúa alterando la expresión génica intracelular tras la unión al receptor, y es crucial para el crecimiento, ya que las deficiencias del receptor conducen al enanismo y al retraso del crecimiento. La hormona tiroidea inhibe el gen PTHR1, que codifica para un receptor acoplado a la proteína g para la hormona paratiroidea (PTH) y las hormonas similares a la PTH. Los receptores de PTH activan la adenil ciclasa y un sistema de segundo mensajero fosfatidilinositol-calcio. Controlan los niveles de calcio en la sangre y, por tanto, la osificación, ya que inhiben la hipertrofia tras su activación (Mackie, Randau, https://rarediseases.org/rare-diseases/jansen-type-metaphyseal-chondrodysplasia/ ).El oxígeno actúa sobre RUNX2 y HDAC4 en el proceso de osificación. HDAC4 es un gen de la familia de las histonas desacetilasas/acuc/apha de clase II, y si se une a un promotor, reprime la transcripción (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9759). Mediante este mecanismo, HDAC4 reprime a RUNX2 en el proceso de osificación. RUNX2 es un miembro de la familia de factores de transcripción RUNX, que codifica una proteína nuclear con un dominio de unión al ADN RUND. Induce la diferenciación osteoblástica y la morfogénesis esquelética, ya que actúa sobre el ADN y los factores reguladores (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/860). Así, RUNX2 actúa directamente sobre la hipertrofia condrocitaria. El monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) actúa sobre la proteína quinasa A (PKA), que fosforila las proteínas si se activa. En este caso conduce a la inhibición de Sox9 (https://www.nature.com/articles/nm.3314). Sox9 induce la proliferación de las células e inhibe la hipertrofia y está regulando la transcripción de la hormona antimülleriana.
Las proteÃnas de esta vÃa tienen ensayos dirigidos disponibles a través del portal de ensayos CPTAC
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