La epidemiología del infarto cerebral silente: una revisión sistemática de cohortes de base poblacional

La asociación entre estudios relativa a la edad media de los sujetos y la prevalencia de la LME es coherente con los datos intraestudios de varias fuentes. En el histórico estudio Rotterdam Scan, Vermeer et al. estudiaron a 1.077 residentes de la comunidad de entre 60 y 90 años, entre los que la prevalencia de la LME aumentó de forma constante, desde el 8% en los sujetos de 60 a 64 años y el 13% en los de 65 a 69 años, hasta más del 20% en el grupo de 70 a 79 años, y el 35% en los mayores de 80 años ]. La odds ratio (OR) ajustada por edad fue de 1,08 por año (intervalo de confianza (IC) del 95%: 1,05, 1,10), lo que indica un aumento medio del 8% en las probabilidades de tener una LME por cada año vivido por encima de los 60 años. Del mismo modo, en otra encuesta de 994 adultos neurológicamente sanos de entre 20 y 78 años en Seúl, Lee et al. no identificaron ninguna LME en individuos de entre 20 y 39 años, y la prevalencia de la LME aumentó de forma constante en cada década posterior hasta el 1,7% en personas de entre 40 y 49 años.La prevalencia de la LIS aumenta constantemente en cada década hasta alcanzar el 1,7% en las personas de 40 a 49 años, el 9,2% en las de 50 a 59 años, el 19,8% en las de 60 a 69 años y el 43,8% en las de 70 a 79 años (P <0,001) ]. En esta encuesta, las probabilidades de tener una nueva LME aumentaban un 13% con cada año vivido (OR: 1,13; IC del 95%: 1,09, 1,18). También en Seúl, Kwon et al. hallaron en dos ocasiones un aumento significativo de la prevalencia de la LME con la edad: una vez en una encuesta de 1.254 personas sometidas a RHS ], con lesiones observadas en el 11,7% de la muestra de 65 a 69 años, en el 18,0% de los de 70 a 74 años y en el 27.En el caso de los 1.588 sujetos sanos desde el punto de vista neurológico que se sometieron a una resonancia magnética cerebral en el marco de un RHS, la prevalencia de las lesiones osciló entre el 1,4% de los jóvenes de 40 años y el 17,5% de los mayores de 70 años. Por lo tanto, es evidente que, aunque la prevalencia de la LME varía ampliamente entre las poblaciones generales en la literatura, hay una fuerte asociación con la edad, y las tasas de prevalencia que se acercan e incluso superan el 20% no son infrecuentes en los mayores de 70 años.

La prevalencia de la LME en los países asiáticos parece ser mayor que en los países no asiáticos (20,2% en Asia, 12,4% en Europa y 15,6% en los EE.UU., P = 0,017; archivo adicional 8: Figura S2a). Además, este efecto es independiente de la edad, ya que las muestras asiáticas eran las más jóvenes (edad media = 59,5, 71,6 y 67,0 años, respectivamente). Sin embargo, este aparente aumento de la prevalencia en los países asiáticos es probablemente un artefacto, causado por el hecho de que 11 de los 17 estudios asiáticos eran RHS, en los que la prevalencia de SBI tendía a ser mayor (prevalencia media del 23,1% frente al 15,0% en RHS y CS, respectivamente), mientras que cada estudio no asiático era una encuesta comunitaria. Cuando se examinan sólo las encuestas comunitarias, se corrige cualquier aumento aparente de la prevalencia de la LIS en Asia, y las estimaciones de la tasa de prevalencia media por estudio para los estudios asiáticos (n = 6), europeos (n = 4), estadounidenses (n = 6) y australianos se vuelven equivalentes (17,0, 12,4, 15,6 y 12,2%, respectivamente). Además, cuando se excluye el único estudio claramente atípico (Aono et al., ]; prevalencia del 49%), la estimación de la prevalencia media de los cinco estudios asiáticos restantes cae al 9,0%, la prevalencia media más baja. Es importante destacar que la edad media en el resto de las encuestas comunitarias asiáticas era más joven, lo que apoya de nuevo la edad media de la muestra como el principal determinante de la prevalencia en las diferentes muestras comunitarias.

Debido a las dificultades inherentes a los estudios longitudinales, los datos de incidencia son escasos, y sólo tres estudios identificados proporcionan estimaciones que oscilan entre el 1,9% y el 3,7% por año ,,]. Una vez más, la edad fue un factor predictivo de la incidencia, ya que el 8% de las personas de 60 a 69 años tuvieron nuevas lesiones durante el periodo de seguimiento, frente al 22% de las personas de 80 años o más.] Por lo tanto, la asociación entre la edad y la prevalencia de la LIS refleja tanto el aumento de la incidencia con la edad como el efecto acumulativo del tiempo.

Contrariamente a lo que podría esperarse debido al avance de las tecnologías y tal vez una mejor detección de la LIS, no ha habido un aumento aparente de la prevalencia de la LIS a lo largo de los años. De hecho, a partir de 2010, la tasa más alta de prevalencia de SBI reportada en un CS ha sido del 16% ]. Tampoco podemos especular que la prevalencia esté disminuyendo, a pesar de las tasas aparentemente descendentes, debido al claro cambio en el diseño de los estudios, que han pasado de ser muestras de RHS a muestras de CS reclutadas aleatoriamente, siendo estas últimas las que representan siete de los ocho estudios realizados desde 2010.

Factores de riesgo

Es a partir de las muestras de base comunitaria, examinadas mediante regresión logística, que surge la mejor comprensión sobre la prevalencia de SBI en diversas poblaciones potencialmente de riesgo. La Tabla 2 presenta un resumen de los factores de riesgo examinados y la fuerza de su asociación con la LME.

Factores demográficos

Edad

Consistente con las asociaciones descritas entre la edad de la muestra y la prevalencia/incidencia reportada de SBI, la edad ha sido uno de los factores de riesgo más claramente identificados para la LME. De hecho, de los 19 estudios incluidos en los que se buscaba una asociación entre la edad y las tasas de LME, dicha asociación se identificó en 18 , con la OR de LME prevalente evaluada por año de edad que oscilaba entre 1,03 (IC del 95%: 0,98, 1,08) ] y 1,13 (IC del 95%: 1,09, 1,18) ] y por década entre 2,44 (IC del 95%: 1,84, 3,23) ] y 3,21 (IC del 95%: 2,17, 4,74) ]. En contraste con la edad, los estudios no han logrado identificar de forma convincente un riesgo significativo asociado a ninguna otra característica demográfica.

Género

Vermeer et al. ] identificaron una odds ratio para la prevalencia de la LME de 1,4 (IC del 95%: 1,0, 1,8) asociada al género femenino en el Estudio de la Exploración de Rotterdam; pero esta OR se volvió no significativa (OR: 1,3; IC del 95%: 0,9, 1,9) cuando se ajustó por la edad del paciente, la hipertensión, la diabetes y el tabaquismo. Se encontró una OR similar de 1,4 para el sexo femenino cuando se examinó la incidencia de la LME; pero esto tampoco fue estadísticamente significativo (IC del 95%: 0,6, 3,2) ]. Por el contrario, Longstreth et al. descubrieron que el sexo masculino protegía (OR: 0,74; P <0,005) contra los infartos lacunares en un estudio de IRM de 3.660 adultos mayores (≥65 años de edad). La mayoría de los estudios, sin embargo, no apoyan ninguna disparidad de género en el riesgo de ISQ ,,,,,,,,]. Entre las mujeres, es interesante señalar la evidencia reciente que vincula la menopausia temprana con un riesgo cuatro veces mayor de LME ].

Etnicidad

Hasta la fecha, pocos datos apoyan cualquier asociación entre LME y raza, en contra del riesgo significativamente mayor de accidente cerebrovascular y la mortalidad y morbilidad relacionadas identificadas entre los afroamericanos ]. Esto puede deberse a factores de confusión como la hipertensión, la diabetes y la obesidad ]. Una excepción notable entre los estudios identificados sobre la LME es el Estudio sobre el Riesgo de Aterosclerosis en las Comunidades (ARIC), con sede en EE.UU., en el que, entre 1.737 participantes seleccionados de la población general, el análisis de variables múltiples identificó la condición de «no blanco» como significativamente asociada a un aumento de las probabilidades de LME (OR: 1,64; IC del 95%: 1,12, 2,41)]. Una limitación de la investigación actual que evalúa la raza como factor de riesgo de LME es que un número desproporcionado de estudios sobre LME se realizó en poblaciones étnicamente homogéneas, especialmente en Japón y Corea.

Factores de estilo de vida

Tabaco

Sólo en tres ,] de los 15 estudios en los que se buscó una asociación se ha identificado el tabaco como un factor de riesgo estadísticamente significativo para LME . Cabe destacar que, aunque el estudio Rotterdam Scan identificó un aumento estadísticamente significativo de los accidentes cerebrovasculares clínicamente aparentes (OR: 3,1; IC del 95%: 0,6, 1,5), no se demostró dicha asociación para la LME ni siquiera entre los fumadores más intensos con historiales de ≥20 paquetes al año (OR: 1.0; IC del 95%: 0,6, 1,5) ].

Alcohol

No es sorprendente -dados los informes sobre el papel protector del consumo diario modesto de alcohol, en particular del vino tinto, contra la enfermedad cardiovascular ] – que se buscara una asociación con el SBI en ocho de los estudios que revisamos . Lee et al. identificaron un papel protector para el consumo de alcohol leve (de una a dos veces por semana) (OR: 0,31; IC del 95%: 0,12, 0,78) y Mukamal et al., ] para entre una y seis bebidas estándar por semana (OR: 0,63; IC del 95%: 0,46, 0,86). Curiosamente, este último estudio también sugirió un papel protector de la ingesta excesiva de alcohol, con unas probabilidades de sufrir una lesión cerebral grave asociadas al consumo de ≥15 bebidas estándar a la semana de 0,57 (IC del 95%: 0,32, 1,0) ]. Sin embargo, los resultados han sido inconsistentes, con otros estudios ,,] identificando un mayor riesgo de LME con el consumo de alcohol hasta un OR 4,1 (95% CI: 1,7,10) ]. No se observó ningún efecto, protector o de otro tipo, al comparar a los que nunca han consumido alcohol con los que sí lo han hecho ], o al observar el consumo de alcohol pasado ,] o mínimo (<1 bebida estándar por semana) ]. Las diferencias étnicas en el metabolismo del alcohol probablemente confunden nuestra comprensión del verdadero efecto del alcohol. Por ejemplo, todos los estudios que identificaron un mayor riesgo de LME asociado al consumo de alcohol se realizaron en Japón.

Factores de riesgo cardiovascular

Obesidad

Se observan resultados contradictorios en cuanto a la obesidad . En el estudio más amplio, Park et al. ] identificaron un mayor riesgo de LME con un perímetro de cintura ≥102 cm (hombres) o ≥88 cm (mujeres) (tertil más alto frente al más bajo, OR: 4,3; IC 95%: 2,4, 7,71 y OR dicotomizada: 8,35; IC 95%: 5,59, 12,5). Bokura et al., ] también identificaron un mayor riesgo con un IMC ≥25 kg/m2 (OR: 1,55; IC del 95%: 1,05, 2,27). Sin embargo, otros no han corroborado estos resultados. De hecho, varios investigadores ,,] han identificado efectos protectores, aunque sólo estadísticamente en uno de tres estudios (OR: 0,72 para IMC ≥25 frente a <25 kg/m2; IC del 95%: 0.53, 0,97) ].

Dislipidemia

Las OR para las medidas de dislipidemia (colesterol total, lipoproteínas de alta densidad, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos) han variado ampliamente . Sólo cuatro de las 25 estimaciones de 15 estudios han demostrado una asociación significativamente positiva con la tasa de LBE, siendo las estimaciones de OR únicas para los triglicéridos séricos (OR: 2,82; IC del 95%: 1,83, 4,33) ], el colesterol total por mmol/L (OR: 3,75; IC del 95%: 1,45, 9.68) ], LDL por mmol/L (OR: 2,54; IC 95%: 1,03, 6,27) ] y HDL por desviación estándar (OR:1,13; IC 95%: 1,03, 1,23) ].

Homocisteinemia

Más consistentes son los resultados para la homocisteína plasmática total, un factor de riesgo documentado para el ictus clínico ,]. Como se demuestra en el archivo adicional 6: Tabla S5, tres ,,] de las seis OR fueron estadísticamente superiores a 1,00; y una cuarta, en la que se estudió la incidencia de la LIS en lugar de la prevalencia, simplemente no alcanzó la significación estadística (OR: 1,31; IC del 95%: 0,95, 1,82) ]. En el Framingham Offspring Study ], no sólo se observó una asociación entre los niveles de homocisteína en plasma y las tasas de ISQ, sino que la fuerza de esta asociación aumentó con la edad. Apoyando aún más el papel de la homocisteína, el polimorfismo genético MTHFR C677T se asocia de forma independiente con casi el doble (OR: 1,72; IC del 95%: 1,10, 2,68) de las probabilidades de sufrir una ISQ frente a los haplotipos más comunes, en los que la MTHFR de funcionamiento normal metaboliza la homocisteína en metionina ].

Estados de enfermedad cardiovascular

Hipertensión

La hipertensión es el factor de riesgo cardiovascular para el que se ha identificado la asociación más fuerte con el riesgo de LME, y se sitúa sistemáticamente como uno de los dos principales factores de riesgo en general. De hecho, los 20 estudios diseñados para identificar una asociación entre la LME y la hipertensión han detectado una, aunque ésta sólo fue estadísticamente significativa en 18 . Las probabilidades más elevadas fueron comunicadas por Fukuda et al., ] de OR 4,04 (IC del 95%: 2,41, 6,77).

Enfermedad de la carótida y de las arterias coronarias

Las enfermedades de las arterias carótidas y coronarias comprenden factores de riesgo significativos para el SBI prevalente, con odds ratios consistentemente superiores a uno (archivo adicional 7: tabla S6). Aunque la enfermedad carotídea se ha evaluado de forma variable, todos los estudios revisados, excepto uno, identificaron una asociación estadísticamente significativa entre al menos una de estas medidas y la LME, con ORs tan altas como 5,51 (IC del 95%: 1,31, 23,1) ]. Del mismo modo, se identificó una asociación estadísticamente significativa en cuatro de los siete análisis de la enfermedad arterial coronaria, con odds ratios de hasta 2,83 (IC del 95%: 1,38, 5,82) ].

Fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca

A pesar de las implicaciones obvias de la fibrilación auricular para el tromboembolismo, el Framingham Offspring Study ] fue el único de los tres estudios basados en la comunidad que identificó una asociación estadísticamente significativa con SBI . En él, la fibrilación auricular fue la enfermedad con mayor probabilidad de que un individuo hubiera tenido al menos una LME (OR: 2,16; IC del 95%: 1,07, 4,40), seguida de la hipertensión (OR: 1,56; IC del 95%: 1,15, 2,11) ]. Curiosamente, a pesar de estos hallazgos, las OR para la enfermedad cardiovascular combinada carecían de significación estadística (OR: 1,38; IC del 95%: 0,87, 2,18) ].

La asociación entre el SBI prevalente y las medidas de insuficiencia cardíaca ha sido más consistente . El estudio poblacional de referencia en este sentido es el estudio de Anomalías Cardiovasculares y Lesión Cerebral (CABL) ], que identificó un aumento significativo de las probabilidades de sufrir una LME en aquellos con una aurícula izquierda dilatada, determinada por el volumen mínimo (OR: 1,37; IC del 95%: 1,04, 1,80) y la fracción de eyección (OR: 1,49; IC del 95%: 1,11, 2.00), independientemente de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales.

Enfermedades no cardiovasculares

Diabetes mellitus y enfermedad renal crónica

Sorprendentemente, a pesar del papel bien establecido de la diabetes mellitus como factor de riesgo vascular, el análisis de regresión logística de los estudios elegibles sugiere que su papel en el SBI puede ser menor de lo previsto . Diecisiete estudios basados en la comunidad han evaluado las medidas de deterioro del control glucémico, con ORs reportadas desde 0,38 (IC del 95%: 0,05, 2,60) ] hasta tan alto como 3,26 (IC del 95%: 1,09, 9,77) ], siete de los cuales identificaron un aumento del riesgo estadísticamente significativo. Un octavo estudio, el estudio longitudinal Rotterdam Scan Study ], no logró alcanzar la significación estadística (OR: 2,9; IC del 95%: 1,00, 8,5).

La evidencia es más fuerte para una asociación entre la LME y la enfermedad renal crónica, con probabilidades tan altas como 10,56 (IC del 95%: 3,00, 37,10; archivo adicional 5: Tabla S4). De hecho, de los estudios examinados en esta revisión, cuatro de cinco demuestran una relación estadísticamente significativa entre la prevalencia de la LME y los niveles de creatinina sérica ], la tasa de filtración glomerular estimada ] o la cistatina C ]. También se sugirió una asociación entre la incidencia de la ISQ y la creatinina sérica (OR: 1,5; IC del 95%: 1,00, 2,40) ].

Tanto los pacientes con diabetes como con enfermedad renal crónica sufren múltiples comorbilidades cardiovasculares, para las que se han descrito asociaciones con la ISQ. En consecuencia, sigue siendo especulativo si estas comorbilidades o la diabetes o la enfermedad renal, per se, son responsables de la relación positiva con el SBI.

Síndrome metabólico

Tres estudios ,,] han evaluado específicamente una asociación entre el SBI y el llamado síndrome metabólico, que incorpora la hipertensión, la alteración de la glucosa en ayunas, los niveles elevados de triglicéridos en suero, los niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad y la obesidad . Como era de esperar, dada la clara asociación documentada entre el SBI y la hipertensión, las probabilidades de SBI aumentaron en cada estudio. Si esto refleja algo más que la asociación del síndrome metabólico con la hipertensión justifica una mayor investigación.

Otras asociaciones potenciales

Otras asociaciones reportadas con las tasas de LBE incluyen hiperuricemia ], fibrinógeno ,] y, con un efecto protector, el factor anticoagulante Proteína C ]. Cho et al. ] también demostraron que la apnea obstructiva del sueño de moderada a grave también aumenta significativamente el riesgo en los mayores de 65 años (OR: 2,44; IC del 95%: 1,31, 9,23).

Limitaciones

La detección moderna de la LIS depende de la sensibilidad y especificidad de las imágenes y de la definición del aspecto radiológico. Sin embargo, estas han sido las principales fuentes de heterogeneidad en la literatura con importantes implicaciones para la incidencia de SBI y las estimaciones de prevalencia ]. Los parámetros de la RM han variado mucho entre los estudios, con una fuerza magnética que va de 0,02 a 1,5 Tesla (T) y un grosor de sección de 4 mm a más de 6 mm, lo que altera la sensibilidad de la RM para la detección de la LME entre los estudios. Con respecto a la definición de la LIS, se han aplicado criterios radiológicos inconsistentes para el diagnóstico de infarto. En consecuencia, se subestima la prevalencia de las definiciones que limitan las LIS a las lagunas o a las lesiones con una intensidad de señal similar a la del líquido cefalorraquídeo (que reflejan sólo los infartos completos y cavitados), a la luz de las pruebas de que entre el 30% y el 80% de las lagunas no cavitan]. Por el contrario, las definiciones de señal más inclusivas, que incluyen lesiones de ≤3 mm de diámetro, sobrestiman la prevalencia. Una fuente común de diagnóstico erróneo son los espacios perivasculares dilatados (dPVS), también conocidos como espacios de Virchow-Robin, aunque tienden a ser más pequeños, generalmente menos de los 3 mm de diámetro mínimo establecido como umbral para la mayoría de los estudios de SBI, y más comúnmente ovoides o lineales en una orientación periventricular, frente a los de márgenes irregulares, redondos o en forma de cuña, y con un borde hiperintenso en las secuencias de recuperación de inversión atenuada por fluidos (FLAIR). A pesar de estas diferencias, las comparaciones entre los hallazgos de las imágenes y las autopsias han encontrado que los dPVS se diagnostican erróneamente como SBI entre el 10% y el 20% de las veces ].

Es probable que estas diferentes definiciones tengan importantes implicaciones para la comprensión, ya que pueden existir diferentes factores de riesgo y perfiles pronósticos para los pacientes con diferentes subtipos (cortical frente a lacunar) y números de SBI (único frente a múltiple) ]. Esto es especialmente evidente en los estudios que consideran cualquier infarto cerebral sin sintomatología clínica como infarto cerebral silente, equiparando así los infartos lacunares de pequeño vaso con los infartos corticales de mayor vaso presuntamente secundarios a arteriosclerosis o fenómeno embólico. Para la presente revisión, sólo se evaluó el concepto amplio de infarto silente frente a infarto clínicamente aparente.

En la literatura sobre el SBI predomina el problema inherente del sesgo de selección, que puede manifestarse de varias formas. La clasificación del infarto como silencioso a menudo se basa en el recuerdo del paciente de los síntomas consistentes con el accidente cerebrovascular. La validez de estos métodos de autoinforme sigue sin ser concluyente ], y se ha informado de una alta prevalencia de síntomas de ictus entre personas sin diagnóstico de ictus ]. Además, para garantizar que ningún ictus clínicamente aparente se confunda con un infarto silencioso, este análisis excluyó a los participantes que informaron de un historial de ictus. Sin embargo, los accidentes cerebrovasculares silenciosos son un factor de riesgo importante para el desarrollo de un accidente cerebrovascular clínicamente aparente, por lo tanto, una gran parte de los pacientes con accidente cerebrovascular tendrán infartos silenciosos adicionales, todos los cuales no se han considerado en este análisis.

El sesgo de publicación también es inherente a cualquier revisión sistemática de la literatura y puede haber dado lugar a una muestra sesgada de todos los estudios relevantes sobre el tema. En concreto, está bien establecido que los estudios que informan de efectos relativamente grandes tienen más probabilidades de ser publicados que los que no lo hacen, y esto se vuelve más pertinente entre los estudios con tamaños de muestra más pequeños ]. El sesgo de publicación, junto con la heterogeneidad en la calidad metodológica, son dos posibles mecanismos que explican el patrón de mayores tamaños de efecto en los estudios pequeños publicados. Como se explica en la sección de Métodos, este «efecto de estudio pequeño» fue la razón para excluir los estudios con <200 participantes.

Finalmente, la información a través de la literatura de SBI se ha basado consistentemente en modelos multivariables para determinar el riesgo individual asociado a una variable. Sin embargo, se ha cuestionado hasta qué punto los factores de riesgo vascular son independientes ] y la comprensión de las interacciones entre los factores de riesgo se pierde en gran medida por tales métodos analíticos.

Direcciones futuras

Las limitaciones mencionadas proporcionan una serie de consideraciones clave para los estudios potenciales que examinan esta importante área. En particular, la aplicación de criterios de detección consistentes es crucial y cualquier intento de investigar más la epidemiología de la LME debería tomar nota de los criterios en los que han convergido los estudios recientes. Como mínimo, debe emplearse una intensidad de campo de la RM de 1,5 tesla y excluirse las lesiones de menos de 3 mm de tamaño para minimizar el diagnóstico erróneo de los espacios perivasculares dilatados.

La relevancia de un conocimiento exhaustivo de la epidemiología de la LIS se pone de manifiesto por la morbilidad y mortalidad cada vez más apreciadas asociadas a su aparición y, por tanto, el potencial para identificar a los pacientes con riesgo de sufrir estos malos resultados. Además, la apreciación de la LIS en la población general es esencial para comprender sus implicaciones en poblaciones de enfermedades y procedimientos específicos – un entorno en el que la LIS está ganando cada vez más aceptación como marcador sustituto de la lesión cerebral ] y punto final primario para la investigación relacionada ].