Edgar Engleman
Es probable que la diabetes de tipo 2 tenga sus raíces en una reacción autoinmune en lo más profundo del cuerpo, según investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford y la Universidad de Toronto. El hallazgo, unido a un estudio similar realizado por el mismo grupo en 2009, sitúa el trastorno en una categoría totalmente nueva e inesperada que abre la puerta a posibles terapias novedosas.
Una posible terapia que demostró ser eficaz en ratones de laboratorio, un anticuerpo llamado anti-CD20, ya está aprobado para su uso en humanos para tratar algunos cánceres de sangre y enfermedades autoinmunes, aunque los investigadores dicen que se necesitan más estudios para determinar si podría funcionar contra la diabetes en humanos.
«Estamos en el proceso de redefinir una de las enfermedades más comunes en Estados Unidos como una enfermedad autoinmune, en lugar de una enfermedad puramente metabólica», dijo el doctor Daniel Winer, antiguo becario postdoctoral en el laboratorio del profesor de patología de Stanford Edgar Engleman, MD. «Este trabajo cambiará la forma de pensar sobre la obesidad, y probablemente tendrá un impacto en la medicina en los próximos años, ya que los médicos comienzan a cambiar su enfoque hacia los tratamientos inmunomoduladores para la diabetes de tipo 2.»
Casi todos los medicamentos para la diabetes de tipo 2 que se comercializan hoy en día están diseñados para controlar los niveles altos de azúcar en la sangre de un paciente, un síntoma de la incapacidad del cuerpo para responder adecuadamente a la insulina. Sin embargo, los investigadores descubrieron que el anti-CD20, que se dirige a las células B maduras y las elimina, podía impedir por completo el desarrollo de la diabetes de tipo 2 en ratones de laboratorio propensos a padecer este trastorno y restablecer sus niveles de azúcar en sangre a la normalidad. Los investigadores creen que la resistencia a la insulina surge cuando los linfocitos B y otras células inmunitarias reaccionan contra los propios tejidos del organismo.
El homólogo humano del anti-CD20, denominado rituximab, se vende bajo los nombres comerciales de Rituxan y MabThera.
La investigación se publicó en línea el 17 de abril en Nature Medicine. Engleman, que dirige el Centro de Sangre de Stanford y es miembro del Centro Oncológico de Stanford, es el autor principal de la investigación. Winer es uno de los tres co-primeros autores; los otros son su hermano gemelo Shawn Winer, MD, PhD, del Hospital para Niños Enfermos de la Universidad de Toronto; y el investigador asociado de Stanford Lei Shen, MD, PhD. Daniel Winer es ahora patólogo endocrino en la Red Universitaria de Salud de la Universidad de Toronto.
Daniel Winer (izquierda) y Shawn Winer colaboraron en la investigación que demuestra que la diabetes tipo 2 puede ser una enfermedad autoinmune.
Los hallazgos desdibujan los límites entre la diabetes de tipo 2 (que se ha considerado principalmente una enfermedad metabólica) y la diabetes de tipo 1 (o juvenil). La diabetes de tipo 2 se produce cuando los tejidos de una persona se vuelven progresivamente resistentes a la insulina, una hormona necesaria para que el organismo metabolice correctamente la glucosa de la dieta. La diabetes de tipo 1 se produce cuando el sistema inmunitario ataca y destruye las células productoras de insulina del páncreas.
No se conoce la causa fundamental de la resistencia a la insulina en la diabetes de tipo 2, pero está asociada a la obesidad y puede ser hereditaria. Hace varios años, Daniel y Shawn Winer empezaron a especular que diferentes tipos de células inmunitarias, incluidas las células T y las células B, pueden causar inflamación en el tejido graso que rodea y amortigua los órganos del cuerpo. Esta inflamación se produce en ratones alimentados con una dieta alta en grasas y calorías cuando las células grasas que crecen rápidamente superan su suministro de sangre y comienzan a morir. (También se observa en los seres humanos con diabetes de tipo 2.) Las células moribundas vomitan su contenido, y las células del sistema inmunitario llamadas macrófagos son convocadas para limpiar el desorden.
«Esta reacción inmunitaria causa estragos en el tejido graso», dijo Engleman, «y hemos descubierto que implica a otras dos células del sistema inmunitario -células T y células B- además de los macrófagos.» El ataque resultante del sistema inmunitario inhibe la capacidad de las células grasas restantes para responder a la insulina y provoca el vertido de ácidos grasos a la sangre. Esto pone en marcha una cascada fisiológica que conduce a la enfermedad del hígado graso, el colesterol alto, la presión arterial alta y una mayor resistencia a la insulina en todo el cuerpo.
Para probar su teoría, los investigadores estudiaron el efecto de bloquear esta respuesta inmune temprana a la inflamación en ratones de laboratorio alimentados con una dieta alta en grasas y calorías. Sin el tratamiento, tras varias semanas con la dieta los ratones empezaron a ser obesos y sus niveles de azúcar en sangre comenzaron a subir. En el trabajo de 2009, también publicado en Nature Medicine (del que Shawn Winer fue el primer autor), los investigadores demostraron que el bloqueo de la acción de las células T causantes de la enfermedad podía evitar que los ratones desarrollaran diabetes. En el trabajo actual, los investigadores dirigieron su atención a las células B.
Lei Shen
«Lo interesante de las células B es que, además de estimular las células T, también producen anticuerpos, que pueden tener efectos de gran alcance», dijo Shawn Winer. «Los anticuerpos suelen participar en la protección del organismo frente a las infecciones, pero también pueden provocar enfermedades».
Los investigadores descubrieron que los ratones modificados genéticamente para que carecieran de células B estaban protegidos contra el desarrollo de la resistencia a la insulina incluso cuando crecían obesos con la dieta alta en grasas. Sin embargo, al inyectar a estos ratones células B o anticuerpos purificados de ratones obesos y resistentes a la insulina, se deterioró significativamente su capacidad para metabolizar la glucosa y provocó un aumento de sus niveles de insulina en ayunas.
Está claro que los anticuerpos desempeñan un papel importante en la resistencia a la insulina en los ratones. Pero, ¿qué ocurre con las personas? Para averiguarlo, los investigadores estudiaron a 32 personas con sobrepeso emparejadas en edad y peso que sólo se diferenciaban en su sensibilidad a la insulina.
«Pudimos demostrar que las personas con resistencia a la insulina fabrican anticuerpos contra un grupo selecto de sus propias proteínas», dijo Engleman. «En cambio, las personas con el mismo sobrepeso que no son resistentes a la insulina no expresan estos anticuerpos.»
«Es muy sugestivo que el cuerpo se dirija a sus propias proteínas como parte del desarrollo de la resistencia a la insulina», dijo Daniel Winer. «Realmente vincula el concepto de resistencia a la insulina con la autoinmunidad. A la inversa, si pudiéramos identificar un panel de anticuerpos que pudieran proteger contra el desarrollo de la resistencia a la insulina, podríamos empezar a pensar en una vacuna para prevenir la diabetes de tipo 2.» Las vacunas podrían utilizarse para inducir la expresión de anticuerpos y respuestas inmunitarias protectoras, en lugar de perjudiciales, cree Winer.
Por último, los investigadores probaron el efecto del anticuerpo anti-CD20 en ratones alimentados con la dieta alta en grasas durante seis semanas. Al igual que su homólogo aprobado por la FDA, Rituximab, el anticuerpo anti-CD20 para ratones se adhiere a las células B maduras y se dirige a ellas para destruirlas. Sin embargo, no impide de forma permanente que el organismo genere nuevas células B para reemplazar las que se pierden.
Los investigadores descubrieron que los ratones tratados con anti-CD20 mostraron mejoras significativas en su capacidad para metabolizar la glucosa y en sus niveles de insulina en ayunas. Un tratamiento duró unos 40 días, momento en el que una nueva cosecha de células B había madurado y los ratones empezaron a desarrollar de nuevo resistencia a la insulina.
A pesar de la eficacia del tratamiento en ratones, los investigadores advierten que no se debe asumir que el rituximab funcionará en humanos con diabetes tipo 2 establecida.
«Estos animales estaban todavía en la fase de desarrollo de la enfermedad», dijo Engleman, «y hasta que no hayamos realizado los ensayos clínicos para evaluar este enfoque en humanos, no podemos sacar ninguna conclusión. Pero nuestros resultados sugieren sin duda que la modulación inmunitaria debería considerarse como una posible terapia en humanos». Hasta entonces, sin embargo, la dieta y el ejercicio siguen siendo las mejores maneras de prevenir la diabetes tipo 2 en los seres humanos.»
En el estudio han participado otros investigadores de Stanford, como los estudiantes de postgrado Mike Alonso, Matt Davidson, Hweixian Leong y Justin Kenkel; las becarias postdoctorales Persis Wadia, PhD, y Maria Caimol, MD; el investigador asociado Alec Glassford; la profesora asistente de medicina Tracey McLaughlin, MD; y el profesor asistente de medicina David Miklos, MD.
La investigación ha sido financiada por los Institutos Nacionales de Salud. Daniel y Shawn Winer, junto con la Universidad de Stanford y el Hospital para Niños Enfermos de Toronto, han presentado solicitudes de patentes conjuntas sobre el uso de agentes moduladores de células B y anticuerpos para el tratamiento de la resistencia a la insulina y pruebas de diagnóstico de autoanticuerpos para el manejo de la resistencia a la insulina.
La información sobre los Departamentos de Patología y de Medicina de Stanford, que también apoyaron el trabajo, está disponible en http://pathology.stanford.edu/ y http://medicine.stanford.edu/.
0 comentarios