Precauciones
Perforaciones gastrointestinales y fístulas.
Los pacientes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar una perforación gastrointestinal (GI) y una perforación de la vesícula biliar cuando son tratados con Avastin. Avastin debe suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen una perforación GI. Las pacientes tratadas con Avastin para el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico pueden tener un mayor riesgo de fístulas entre la vagina y cualquier parte del tracto gastrointestinal (fístulas GI-vaginales).
Avastin se ha asociado con casos graves de perforación GI. Se han notificado perforaciones GI en ensayos clínicos con una incidencia de < 1% en pacientes con cáncer de mama metastásico o CPNM, hasta un 2% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico o cáncer de ovario y hasta un 2,7% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (incluyendo fístula GI y absceso). También se han observado casos de perforaciones GI en pacientes con glioblastoma recidivante. Se ha notificado un desenlace fatal en aproximadamente un tercio de los casos graves de perforaciones GI, lo que representa entre el 0,2% y el 1% de todos los pacientes tratados con Avastin.
Los pacientes tratados por cáncer de ovario recurrente resistente al platino no deben tener antecedentes o síntomas de obstrucción intestinal, fístulas abdominales o evidencia clínica o radiológica de afectación rectosigmoidea. La elegibilidad de las pacientes en el estudio pivotal MO22224 también se limitó a aquellas con dos o menos regímenes de quimioterapia previos.
De un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se notificaron perforaciones GI (todos los grados) en el 3,2% de las pacientes, todas ellas con antecedentes de radiación pélvica previa. La incidencia de fístulas gastrovaginales fue del 8,3% en las pacientes tratadas con Avastin y del 0,9% en las pacientes de control, todas ellas con antecedentes de radiación pélvica previa. Los pacientes que desarrollan fístulas GI-vaginales también pueden tener obstrucciones intestinales y requerir una intervención quirúrgica, así como ostomías de desviación.
En otros ensayos clínicos de Avastin, se han notificado fístulas GI (de todos los grados) con una incidencia de hasta el 2% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer de ovario, pero también se notificaron con menor frecuencia en pacientes con otros tipos de cáncer. La ocurrencia de estos eventos varió en tipo y gravedad, desde aire libre visto en la radiografía simple de abdomen, que se resolvió sin tratamiento, hasta perforación intestinal con absceso abdominal y desenlace fatal. En algunos casos había una inflamación intraabdominal subyacente, ya sea por úlcera gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada a la quimioterapia. No se ha establecido una asociación causal del proceso inflamatorio intraabdominal y la perforación gastrointestinal con Avastin.
Hipertensión
Se observó un aumento de la incidencia de hipertensión en pacientes tratados con Avastin. Los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hipertensión es probablemente dependiente de la dosis. La hipertensión preexistente debe controlarse adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con Avastin. No existe información sobre el efecto de Avastin en pacientes con hipertensión no controlada en el momento de iniciar el tratamiento con Avastin. Se recomienda la monitorización de la presión arterial durante el tratamiento con Avastin.
En la mayoría de los casos la hipertensión se controló adecuadamente utilizando un tratamiento antihipertensivo estándar apropiado para la situación individual del paciente afectado. Avastin debe interrumpirse de forma permanente si la hipertensión médicamente significativa no puede controlarse adecuadamente con un tratamiento antihipertensivo, o si el paciente desarrolla una crisis hipertensiva o una encefalopatía hipertensiva (ver Efectos adversos, Experiencia postcomercialización).
Se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión (todos los grados) de hasta el 42,1% en los pacientes tratados con Avastin en comparación con hasta el 14% en el brazo de comparación. En los ensayos clínicos de todas las indicaciones, la incidencia global de hipertensión de grado 3-4 en pacientes que recibieron Avastin osciló entre el 0,4% y el 17,9%. La hipertensión de grado 4 (crisis hipertensiva) se produjo en hasta el 1,0% de los pacientes tratados con Avastin, en comparación con hasta el 0,2% de los pacientes tratados con la misma quimioterapia sola.
La hipertensión se trató generalmente con antihipertensivos orales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y antagonistas del calcio. Rara vez dio lugar a la interrupción del tratamiento con Avastin o a la hospitalización. No se aconseja el uso de diuréticos para controlar la hipertensión en pacientes que reciben un régimen de quimioterapia basado en cisplatino.
Se han notificado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales fueron mortales (ver Efectos adversos, Experiencia postcomercialización). El riesgo de hipertensión asociada a Avastin no se correlacionó con las características basales de los pacientes, la enfermedad subyacente o el tratamiento concomitante.
Curación de heridas.
Avastin puede afectar negativamente al proceso de cicatrización de heridas. El tratamiento con Avastin no debe iniciarse hasta al menos 28 días después de una cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica esté completamente curada. En los pacientes que experimenten complicaciones en la cicatrización de la herida durante el tratamiento con Avastin, éste debe suspenderse hasta que la herida esté completamente cicatrizada. El tratamiento con Avastin debe suspenderse en caso de cirugía electiva.
En los ensayos clínicos de cáncer colorrectal metastásico no se observó un aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria o de complicaciones en la cicatrización de la herida en los pacientes que se sometieron a una cirugía mayor entre 28 y 60 días antes de iniciar el tratamiento con Avastin. Se observó un aumento de la incidencia de hemorragias postoperatorias o de complicaciones en la cicatrización de las heridas en los 60 días posteriores a la cirugía mayor si el paciente estaba siendo tratado con Avastin en el momento de la cirugía. La incidencia varió entre el 10% (4/40) y el 20% (3/15).
Se han notificado complicaciones graves en la cicatrización de las heridas, incluyendo complicaciones anastomóticas, algunas de las cuales tuvieron un desenlace fatal.
En el cáncer de mama localmente recurrente y metastásico, se observaron complicaciones en la cicatrización de las heridas de grado 3-5 según los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC) en hasta el 1,1% de los pacientes que recibieron Avastin, en comparación con hasta el 0,9% de los pacientes en los brazos de control.
En el estudio AVF3708g, en pacientes con GBM en recaída, la incidencia de complicaciones postoperatorias en la cicatrización de la herida (dehiscencia de la herida en el lugar de la craneotomía y fuga de líquido cefalorraquídeo) fue del 3,6% en los pacientes tratados con Avastin como agente único y del 1,3% en los pacientes tratados con Avastin e irinotecán.
En raras ocasiones se ha notificado la aparición de fascitis necrotizante, incluidos casos mortales, en pacientes tratados con Avastin; normalmente es secundaria a complicaciones en la cicatrización de la herida, a la perforación gastrointestinal o a la formación de fístulas. El tratamiento con Avastin debe interrumpirse en los pacientes que desarrollen fascitis necrotizante, y debe iniciarse rápidamente el tratamiento adecuado (véase Efectos adversos, Experiencia postcomercialización.)
Tromboembolismo.
Eventos tromboembólicos arteriales.
Se ha observado un aumento de la incidencia de acontecimientos tromboembólicos arteriales en pacientes tratados con Avastin en todas las indicaciones, incluyendo accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios y otros acontecimientos tromboembólicos arteriales.
En los ensayos clínicos, la incidencia global varió hasta un 5,9% en los brazos que contenían Avastin, en comparación con hasta un 1,7% en los brazos de control de quimioterapia. Se notificó un desenlace fatal en el 0,8% de los pacientes que recibieron Avastin en combinación con quimioterapia en comparación con el 0,5% de los pacientes que recibieron quimioterapia sola. Se notificaron accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios) en hasta un 2,3% de los pacientes tratados con Avastin frente al 0,5% de los pacientes del grupo de control. Se notificó un infarto de miocardio en el 1,4% de los pacientes tratados con Avastin frente al 0,7% de los pacientes del grupo de control observado. En el estudio no controlado AVF3708g, en pacientes con GBM en recaída, se observaron acontecimientos tromboembólicos arteriales en el 6,3% (5/79) de los pacientes que recibieron Avastin en combinación con irinotecán, frente al 4,8% (4/84) de los pacientes que recibieron Avastin solo. Avastin está aprobado para el tratamiento del GBM recidivante como agente único. Avastin, en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas (5-fluorouracilo ± irinotecán), está indicado únicamente para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
Avastin debe suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen acontecimientos tromboembólicos arteriales.
Los pacientes que reciben Avastin más quimioterapia con antecedentes de tromboembolismo arterial, diabetes o edad superior a 65 años tienen un mayor riesgo de desarrollar acontecimientos tromboembólicos arteriales durante el tratamiento con Avastin. Se debe tener precaución al tratar a estos pacientes con Avastin.
Eventos tromboembólicos venosos.
En los ensayos clínicos en todas las indicaciones, la incidencia global de eventos tromboembólicos venosos osciló entre el 2,8% y el 17,3% en los brazos que contenían Avastin, en comparación con el 3,2% y el 15,6% en los brazos de control de quimioterapia. Los acontecimientos tromboembólicos venosos incluyen la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar.
Los pacientes pueden estar en riesgo de desarrollar acontecimientos tromboembólicos venosos, incluida la embolia pulmonar bajo el tratamiento con Avastin. Los pacientes tratados con Avastin para el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico pueden tener un mayor riesgo de sufrir acontecimientos tromboembólicos venosos, en comparación con los pacientes que sólo reciben quimioterapia.
Avastin debe interrumpirse en los pacientes con acontecimientos tromboembólicos venosos que pongan en peligro su vida (grado 4), incluida la embolia pulmonar. Los pacientes con acontecimientos tromboembólicos ≤ grado 3 deben ser vigilados estrechamente.
Se han notificado acontecimientos tromboembólicos venosos de grado 3-5 en hasta el 10,6% de los pacientes tratados con quimioterapia más Avastin en comparación con hasta el 5,4% en pacientes con quimioterapia sola. Los pacientes que han sufrido un acontecimiento tromboembólico venoso pueden tener un mayor riesgo de recurrencia si reciben Avastin en combinación con quimioterapia frente a la quimioterapia sola.
Hemorragia.
Los pacientes tratados con Avastin tienen un mayor riesgo de hemorragia, especialmente de hemorragia asociada al tumor. Avastin debe interrumpirse permanentemente en los pacientes que experimenten hemorragias de grado 3 ó 4 durante el tratamiento con Avastin.
En los ensayos clínicos en todas las indicaciones, la incidencia global de acontecimientos hemorrágicos de grado 3-5 del NCI-CTC osciló entre el 0,4% y el 6,9% en los pacientes tratados con Avastin, en comparación con el 0 al 4,5% de los pacientes del grupo de control de quimioterapia. Los acontecimientos hemorrágicos observados en los ensayos clínicos de Avastin fueron predominantemente hemorragias asociadas al tumor y hemorragias mucocutáneas menores (por ejemplo, epistaxis).
Los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no tratadas se han excluido de forma rutinaria de los estudios clínicos con Avastin, basándose en procedimientos de imagen o en signos y síntomas. Sin embargo, 2 estudios de Avastin en el cáncer de ovario proporcionan una comparación con el tratamiento estándar con carboplatino/pacitaxel de la incidencia de hemorragias en el SNC y fuera del SNC en pacientes sin metástasis cerebrales. En el estudio GOG-0218, tres pacientes que recibieron un tratamiento prolongado con Avastin desarrollaron una hemorragia en el SNC, con una muerte, y el mismo número en el brazo de Avastin del estudio BO17707, también con una muerte. No se produjo ninguna hemorragia del SNC en los brazos de control. En el estudio GOG-0218 se observaron hemorragias no relacionadas con el SNC en el 15,9% de los pacientes de control frente al 35,7% y el 37,0% en los brazos de Avastin de corta y larga duración; en el B017707 se observaron en el 11% de los pacientes de control y en el 39,4% de los pacientes tratados con Avastin. La mayoría de las hemorragias no relacionadas con el SNC fueron de grado 3 o inferior (GOG-0218: tres eventos en el brazo de Avastin fueron de grado 4; B017707: un paciente en el brazo de Avastin tuvo un evento de grado 4 y 2 pacientes en el brazo de control tuvieron un evento de grado 4 o superior, un evento de grado 4 y un evento de grado 5). En un tercer estudio de cáncer de ovario (MO22224), un paciente del brazo de TC + Avastin experimentó una hemorragia GI de grado 4 que estaba en curso en el momento de la muerte, y un paciente que se había pasado a la monoterapia con Avastin falleció por una hemorragia GI de grado 5.
Los pacientes deben ser vigilados para detectar signos y síntomas de hemorragia del SNC, y el tratamiento con Avastin debe ser interrumpido en caso de hemorragia intracraneal.
No existe información sobre el perfil de seguridad de Avastin en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en pacientes que reciben dosis completas de anticoagulantes para el tratamiento de la tromboembolia antes de iniciar el tratamiento con Avastin, ya que dichos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, se debe tener precaución antes de iniciar el tratamiento con Avastin en estos pacientes. Sin embargo, los pacientes que desarrollaron trombosis venosa mientras recibían el tratamiento con Avastin no parecían tener una mayor tasa de hemorragias de grado 3 o superior cuando fueron tratados con dosis completas de warfarina y Avastin de forma concomitante.
Hemorragia asociada al tumor.
Se han observado hemorragias pulmonares mayores o masivas/ hemoptisis principalmente en estudios en pacientes con CPNM. Los posibles factores de riesgo incluyen la histología de células escamosas, el tratamiento con fármacos antirreumáticos/antiinflamatorios, el tratamiento con anticoagulantes, la radioterapia previa, el tratamiento con Avastin, los antecedentes médicos de aterosclerosis, la localización central del tumor y la cavitación de los tumores antes o durante el tratamiento. Las únicas variables que mostraron correlaciones estadísticamente significativas con la hemorragia fueron el tratamiento con Avastin y la histología de células escamosas. Se excluyeron de los estudios posteriores los pacientes con CPNM de histología escamosa conocida o de tipo celular mixto con histología escamosa predominante, mientras que se incluyeron los pacientes con histología tumoral desconocida.
En los pacientes con CPNM excluyendo la histología escamosa predominante, se observaron acontecimientos de todos los grados con una frecuencia de hasta el 9% cuando fueron tratados con Avastin más quimioterapia, en comparación con el 5% en los pacientes tratados sólo con quimioterapia. Se han observado acontecimientos de grado 3-5 en hasta el 2,3% de los pacientes tratados con Avastin más quimioterapia, en comparación con el < 1% con quimioterapia sola. La hemorragia pulmonar mayor o masiva/ hemoptisis puede producirse de forma repentina y hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares graves tuvieron un desenlace fatal.
En pacientes colorrectales se han notificado hemorragias IGI, incluidas hemorragias rectales y melenas, que se han evaluado como hemorragias asociadas al tumor.
Las hemorragias asociadas al tumor también se han visto raramente en otros tipos de tumores y localizaciones e incluyen casos de hemorragia en el SNC en pacientes con metástasis en el SNC y glioblastoma (GBM). En un análisis retrospectivo exploratorio de los datos de 13 ensayos aleatorios completados en pacientes con diversos tipos de tumores, 3 pacientes de 91 (3,3%) con metástasis cerebrales experimentaron hemorragias en el SNC (todas de grado 4) cuando fueron tratados con Avastin, en comparación con 1 caso (grado 5) de 96 pacientes (1%) que no fueron expuestos a Avastin. En 2 estudios posteriores en pacientes con metástasis cerebrales tratadas (aproximadamente 800 pacientes tratados con Avastin), se notificó 1 caso de hemorragia del SNC de grado 2. Una paciente del brazo de TC + Avastin del estudio MO22224 de cáncer de ovario recurrente resistente al platino experimentó una ascitis hemorrágica de grado 3 que se resolvió posteriormente.
La hemorragia intracraneal puede producirse en pacientes con GBM recidivante. En el estudio AVF3708g, se notificó una hemorragia del SNC en el 2,4% (2/84) de los pacientes del brazo de Avastin como agente único (grado 1) y en el 3,8% (3/79) de los pacientes tratados con Avastin e irinotecán (grados 1, 2 y 4).
Hemorragia mucocutánea.
Se observaron hemorragias mucocutáneas en hasta el 50% de los pacientes tratados con Avastin, en todos los ensayos clínicos de Avastin. En la mayoría de los casos se trataba de epistaxis de grado 1 del NCI-CTC que duraron < 5 minutos, se resolvieron sin intervención médica y no requirieron ningún cambio en la pauta de tratamiento con Avastin. Los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hemorragias mucocutáneas menores (por ejemplo, epistaxis) puede ser dependiente de la dosis. Se han producido acontecimientos menos frecuentes de hemorragias mucocutáneas menores en otras localizaciones como hemorragias gingivales o hemorragias vaginales.
Hemorragia pulmonar/hemoptisis.
Los pacientes con CPNM tratados con Avastin pueden correr el riesgo de sufrir hemorragias pulmonares/hemoptisis graves y, en algunos casos, mortales. Los pacientes con hemorragia pulmonar/hemoptisis reciente (> ½ cucharadita de sangre roja) no deben ser tratados con Avastin.
Síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES).
Se han notificado raramente casos de pacientes tratados con Avastin que han desarrollado signos y síntomas compatibles con el síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) (ver Efectos adversos, Experiencia postcomercialización), un trastorno neurológico poco frecuente, que puede presentarse con los siguientes signos y síntomas, entre otros: convulsiones, cefalea, alteración del estado mental, alteración visual o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada.
En el estudio AVF4095g (OCEANS) se notificaron dos casos confirmados (0,8%) de PRES. Los síntomas generalmente se resolvieron o mejoraron en pocos días, aunque algunos pacientes experimentaron secuelas neurológicas.
En el estudio MO22224 (AURELIA) se notificaron dos casos confirmados de PRES. Uno de los casos se produjo durante la administración simultánea de TC + Avastin y el otro tras el paso de TC a la monoterapia con Avastin.
El diagnóstico de PRES requiere la confirmación mediante imágenes cerebrales, preferiblemente mediante resonancia magnética (RM). En los pacientes que desarrollan PRES, se recomienda el tratamiento de los síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión, junto con la interrupción de Avastin. Se desconoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con Avastin en pacientes que hayan experimentado previamente un PRES.
Proteinuria.
Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden tener un mayor riesgo de desarrollar proteinuria cuando son tratados con Avastin. Existen pruebas que sugieren que la proteinuria de cualquier grado puede ser dependiente de la dosis. Se recomienda realizar pruebas de proteinuria antes de iniciar el tratamiento con Avastin. En la mayoría de los estudios clínicos los niveles de proteínas en orina de ≥ 2 g/24 h llevaron a mantener Avastin hasta la recuperación de < 2 g/24 h.
En los ensayos clínicos, la incidencia de proteinuria fue mayor en los pacientes que recibieron Avastin en combinación con quimioterapia en comparación con los que recibieron quimioterapia sola. La proteinuria de grado 4 fue frecuente en los pacientes tratados con Avastin.
Se ha notificado proteinuria en un rango del 0,7% al 38% de los pacientes que recibieron Avastin. La proteinuria varió en cuanto a su gravedad, desde la proteinuria traza, clínicamente asintomática y transitoria, hasta el síndrome nefrótico. Se notificó proteinuria de grado 3 en hasta el 8,1% de los pacientes tratados. La proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) se observó en hasta el 1,4% de los pacientes tratados. En caso de síndrome nefrótico o proteinuria aislada de grado 4, Avastin debe interrumpirse de forma permanente.
Insuficiencia cardíaca congestiva.
Debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas o con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) preexistente.
La exposición previa a las antraciclinas y/o la radiación previa a la pared torácica pueden ser posibles factores de riesgo para el desarrollo de ICC.
En los ensayos clínicos se notificaron eventos consistentes con ICC en todas las indicaciones de cáncer estudiadas hasta la fecha. Los resultados variaron desde disminuciones asintomáticas de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo hasta ICC sintomática, que requirió tratamiento u hospitalización. La mayoría de los pacientes que experimentaron ICC tenían cáncer de mama metastásico y habían recibido tratamiento previo con antraciclinas, radioterapia previa en la pared torácica izquierda o estaban presentes otros factores de riesgo de ICC.
En los estudios de fase III en pacientes con cáncer de mama metastásico, se notificó ICC de grado 3 o superior en hasta el 3,5% de los pacientes tratados con Avastin en combinación con quimioterapia en comparación con hasta el 0,9% en los brazos de control. La mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC durante los ensayos de CMM mostraron una mejora de los síntomas y/o de la función ventricular izquierda tras un tratamiento médico adecuado.
En la mayoría de los ensayos clínicos de Avastin, se excluyeron los pacientes con ICC preexistente de la NYHA II-IV, por lo que no se dispone de información sobre el riesgo de ICC en esta población.
Se ha observado un aumento de la incidencia de ICC en un ensayo clínico de fase III de pacientes con linfoma difuso de células B grandes cuando recibieron Avastin con una dosis acumulada de doxorrubicina superior a 300 mg/m2. Este ensayo clínico comparó rituximab/ciclofosfamida/ doxorrubicina/ vincristina/ prednisona (R-CHOP) más Avastin con R-CHOP sin Avastin. Aunque la incidencia de ICC fue, en ambos brazos, superior a la observada previamente para el tratamiento con doxorrubicina, la tasa fue mayor en el brazo de R-CHOP más Avastin.
Neutropenia.
Se han observado mayores tasas de neutropenia grave, neutropenia febril o infección con neutropenia grave (incluyendo algunas muertes) en pacientes tratados con algunos regímenes de quimioterapia mielotóxica más Avastin en comparación con la quimioterapia sola (e.Por ejemplo, Avastin con quimioterapias basadas en platino o taxanos) (véase Interacciones con otros medicamentos).
Fístulas no GI.
Los pacientes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar fístulas cuando son tratados con Avastin. El uso de Avastin se ha asociado a casos graves de fístulas, incluyendo acontecimientos que han provocado la muerte. En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-0240), se informó de que el 1,8% de las pacientes tratadas con Avastin y el 1,4% de las pacientes de control habían tenido fístulas vaginales, vesicales o del tracto genital femenino no gastrointestinales.
Se observaron informes poco frecuentes (≥ 0,1% a < 1%) de otros tipos de fístulas que afectan a zonas del cuerpo distintas del tracto gastrointestinal (por ejemplo, fístulas broncopleurales, biliares) en diversas indicaciones. También se han notificado fístulas en la experiencia postcomercialización.
Se notificaron acontecimientos en varios momentos durante el tratamiento que van desde una semana hasta más de 1 año desde el inicio de Avastin, ocurriendo la mayoría de los acontecimientos en los primeros 6 meses de tratamiento. Interrumpir permanentemente Avastin en pacientes con fístula traqueo-esofágica o cualquier fístula de grado 4. Se dispone de información limitada sobre el uso continuado de Avastin en pacientes con otras fístulas. En los casos de fístula interna no originada en el tracto gastrointestinal, debe considerarse la interrupción de Avastin.
Reacciones de hipersensibilidad, reacciones de infusión.
En algunos ensayos clínicos se notificaron reacciones de tipo anafiláctico y anafilactoide con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Avastin en combinación con quimioterapias que con quimioterapia sola. La incidencia de estas reacciones en algunos ensayos clínicos de Avastin es común (hasta un 5% en pacientes tratados con Avastin).
Los pacientes pueden estar en riesgo de desarrollar reacciones de infusión/hipersensibilidad. Se recomienda una estrecha observación del paciente durante y después de la administración de Avastin, tal como se espera de cualquier infusión de un anticuerpo monoclonal humanizado terapéutico. Si se produce una reacción, se debe interrumpir la infusión y administrar las terapias médicas adecuadas. No se justifica una premedicación sistemática.
Infecciones oculares graves tras la composición para uso intravítreo no aprobado.
Se han notificado casos individuales y grupos de acontecimientos adversos oculares graves (incluyendo endoftalmitis infecciosa y otras condiciones inflamatorias oculares) tras el uso intravítreo no aprobado de Avastin compuesto a partir de viales aprobados para la administración intravenosa en pacientes con cáncer. Algunos de estos acontecimientos han dado lugar a diversos grados de pérdida visual, incluida la ceguera permanente (ver Efectos adversos, Experiencia postcomercialización).
Osteonecrosis de la mandíbula (ONM).
Se han notificado casos de ONM en pacientes con cáncer tratados con Avastin (ver Efectos adversos, Experiencia postcomercialización). La mayoría había recibido bifosfonatos intravenosos previos o concomitantes, para los que la ONM es un riesgo identificado. Los procedimientos dentales invasivos son también un factor de riesgo identificado. Debe considerarse un examen dental y una odontología preventiva adecuada antes de iniciar Avastin.
Efectos sobre la fertilidad.
Avastin puede perjudicar la fertilidad femenina, por lo que deben discutirse estrategias de preservación de la fertilidad con las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con Avastin.
No se han realizado estudios específicos en animales para evaluar el efecto de bevacizumab sobre la fertilidad. En los estudios de toxicidad de dosis repetidas en monos cynomolgus no se observó ningún efecto adverso sobre el órgano reproductor masculino, pero en las hembras se observó una inhibición de la función ovárica. Esto se caracterizó por una disminución del peso ovárico y/o uterino y del número de cuerpos lúteos, una reducción de la proliferación endometrial y una inhibición de la maduración folicular en monos cynomolgus tratados con Avastin. La dosis más baja probada en el estudio de 26 semanas (2 mg/kg semanales, que corresponde a 0,6 veces la dosis terapéutica humana basada en el AUC) provocó una reducción del peso uterino, aunque la reducción no fue estadísticamente significativa. En los conejos, la administración de 50 mg/kg de bevacizumab por vía intravenosa durante 3 o 4 dosis cada 4 días produjo una disminución del peso ovárico y/o uterino y del número de cuerpos lúteos. Los cambios, tanto en los monos como en los conejos, fueron reversibles al suspender el tratamiento.
La incidencia de nuevos casos de fallo ovárico (definidos como amenorrea de 3 o más meses, nivel de FSH ≥ 30 mIU/mL y prueba de embarazo de β-HCG negativa en suero) se evaluó en un subestudio de 295 mujeres premenopáusicas, tratadas con o sin Avastin en la terapia adyuvante del cáncer de colon. Se notificaron nuevos casos de insuficiencia ovárica con mayor frecuencia en las pacientes que recibieron Avastin (39% en el grupo de Avastin frente al 2,6% en el control). Tras la interrupción de Avastin, la función ovárica se recuperó en la mayoría de las mujeres. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con Avastin sobre la fertilidad, sin embargo, se observó una mayor tasa de amenorrea a largo plazo tras el tratamiento con Avastin en pacientes < de 40 años (40% de amenorrea a los 24 meses del tratamiento con Avastin en comparación con el 6% del grupo de control).
Uso en el embarazo.
(Categoría D)
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se sabe que las IgGs atraviesan la barrera placentaria, y Avastin puede inhibir la angiogénesis en el feto. Se ha demostrado que la angiogénesis es de importancia crítica para el desarrollo del feto. La inhibición de la angiogénesis tras la administración de Avastin podría dar lugar a un resultado adverso del embarazo. Por lo tanto, Avastin no debe utilizarse durante el embarazo. En el ámbito posterior a la comercialización, se han observado casos de anormalidades fetales en mujeres tratadas con Avastin solo o en combinación con quimioterapéuticos embriotóxicos conocidos (ver Efectos adversos, Experiencia posterior a la comercialización).
En mujeres con potencial de tener hijos, se deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con Avastin. Basándose en consideraciones farmacocinéticas, las medidas anticonceptivas deben utilizarse durante al menos 6 meses después de la última dosis de Avastin.
Bevacizumab ha demostrado ser embriotóxico y teratogénico cuando se administra a conejos. Los efectos observados incluyen disminuciones en el peso corporal del feto, un mayor número de reabsorciones fetales y un aumento de la incidencia de alteraciones fetales gruesas y esqueléticas específicas. Se observaron resultados fetales adversos en todas las dosis probadas. Con la dosis más baja probada, los valores del AUC en suero materno fueron aproximadamente 0,7 veces superiores a los observados en humanos con la dosis clínica recomendada.
Uso en la lactancia.
Las inmunoglobulinas se excretan en la leche, aunque no hay datos específicos sobre la excreción de bevacizumab en la leche. Dado que bevacizumab podría dañar el crecimiento y el desarrollo del bebé, se debe aconsejar a las mujeres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento con Avastin y que no den el pecho durante al menos los 6 meses siguientes a la última dosis de Avastin.
Uso pediátrico.
Avastin no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Avastin en esta población. La adición de Avastin al tratamiento estándar no demostró beneficio clínico en pacientes pediátricos en dos ensayos clínicos de fase II: uno en glioma pediátrico de alto grado y otro en rabdomiosarcoma metastásico pediátrico o sarcoma de tejidos blandos no rabdomiosarcoma. En informes publicados, se han observado casos de osteonecrosis en lugares distintos de la mandíbula en pacientes menores de 18 años expuestos a Avastin.
En un estudio preclínico de 26 semanas en monos cynomolgus, se observó displasia fisiológica en animales jóvenes con placas de crecimiento abiertas, a concentraciones séricas medias de bevacizumab inferiores a las concentraciones séricas medias terapéuticas previstas en humanos.
Uso en ancianos.
En los ensayos clínicos aleatorizados, la edad > de 65 años se asoció con un mayor riesgo de desarrollar acontecimientos tromboembólicos arteriales, incluyendo accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios e infarto de miocardio, en comparación con las personas de edad ≤ 65 años cuando fueron tratadas con Avastin. Otras reacciones con mayor frecuencia observadas en los pacientes mayores de 65 años fueron leucopenia y trombocitopenia de grado 3-4; y neutropenia de todos los grados, diarrea, náuseas, dolor de cabeza y fatiga.
En el estudio MO22224, la alopecia, la inflamación de las mucosas, la neuropatía sensorial periférica, la proteinuria y la hipertensión se observaron con mayor incidencia en los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) que recibieron TC + Avastin en comparación con los de < 65 años tratados con TC + Avastin. Los acontecimientos adversos graves también se produjeron con mayor incidencia en los pacientes ≥ 65 años tratados con TC + Avastin (38,6%) en comparación con los pacientes < de 65 años (26,6%).
En un ensayo clínico en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (estudio AVF2107) no se observó un aumento de la incidencia de otras reacciones, incluidas la perforación GI, las complicaciones en la cicatrización de heridas, la insuficiencia cardíaca congestiva y la hemorragia, en los pacientes de edad avanzada (> 65 años) que recibieron Avastin en comparación con los de edad ≤ 65 años tratados con Avastin.
Carcinogénesis y mutagénesis.
No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico y mutagénico de Avastin.
Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, no hay pruebas de que el tratamiento con Avastin provoque un aumento de los acontecimientos adversos que puedan provocar un deterioro de la capacidad para conducir o utilizar máquinas o un deterioro de la capacidad mental.
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