Hiperplasia endometrial
La hiperplasia endometrial es una proliferación de glándulas con una relación glándula-estroma aumentada en comparación con el endometrio proliferativo normal. El cambio puede ser focal, en parches o difuso y puede variar en gravedad de una zona a otra. La mayoría de los ejemplos de hiperplasia endometrial son el resultado de una exposición prolongada o persistente a estrógenos sin oposición. En las mujeres menores de 40 años con anovulación crónica acompañante, hirsutismo, obesidad o infertilidad, suele estar presente la poliquistosis ovárica (síndrome de Stein-Leventhal) (véase el capítulo 39). Se cree que las mujeres que carecen de las manifestaciones más evidentes de la poliquistosis ovárica pero que son obesas convierten la androstenediona en estrona en los tejidos adiposos periféricos. Las mujeres mayores, ya sean perimenopáusicas o posmenopáusicas, que desarrollan hiperplasia endometrial lo hacen frecuentemente en respuesta a la terapia de sustitución de estrógenos sin oposición. Las pacientes con hiperplasia endometrial suelen presentar una hemorragia uterina anormal, aunque ocasionalmente se identifican casos durante un estudio de infertilidad.
La clasificación patológica y la historia natural de la hiperplasia endometrial son objeto de controversia. La hiperplasia endometrial representa un grupo heterogéneo de glándulas y estroma con proliferación anormal, aunque la mayoría de los esquemas de clasificación histopatológica enfatizan los patrones glandulares anormales. Además, existe una considerable variación interobservador (e incluso intraobservador) en la interpretación histopatológica de la hiperplasia endometrial.51 Esto ocurre porque todos los esquemas de clasificación se basan en puntos de ruptura artificiales y arbitrarios en un aparente continuo de atipicidad citológica y arquitectónica progresivamente anormal. No obstante, la clasificación tiene utilidad clínica para predecir la progresión a carcinoma.
El sistema de clasificación más utilizado para la hiperplasia endometrial es el de la Sociedad Internacional de Patólogos Ginecológicos (ISGP), bajo los auspicios de la OMS.27 Aunque su reproducibilidad ha sido algo decepcionante,51 este sistema de clasificación ha recibido la aprobación mundial (Tabla 37-1). En este sistema, la hiperplasia endometrial se divide en dos categorías principales: hiperplasia endometrial e hiperplasia endometrial atípica, que se distinguen por la presencia o ausencia de atipia citológica glandular. Ambas categorías se subdividen en simples y complejas (adenomatosas), según las características arquitectónicas de las glándulas. La relativa rareza de la hiperplasia simple con atipia ha llevado a sugerir que el número de categorías puede reducirse a sólo tres: hiperplasia simple, hiperplasia compleja e hiperplasia atípica.
Para evaluar la atipia citológica, deben evaluarse las características citoplásmicas y nucleares; las primeras son importantes principalmente debido a los confusos cambios epiteliales endometriales (metaplasias),49 cuyos cambios citoplásmicos superpuestos pueden hacer que una lesión hiperplásica parezca más atípica, incluso acercándose o imitando un adenocarcinoma. Las peores en este sentido son las metaplasias eosinofílicas y ciliares, cuyas características citológicas pueden solaparse. Sin embargo, las características nucleares son el indicador más fiable de atipia citológica. Las glándulas adyacentes normales o no hiperplásicas pueden proporcionar un conveniente «control nuclear interno».
Las siguientes descripciones histopatológicas resumen las características arquitectónicas y citológicas de cada una de las categorías del sistema de clasificación ISGP/OMS. La hiperplasia simple se caracteriza por glándulas tubulares con diversos grados de dilatación quística con brotes ocasionales no complejos y apiñamiento glandular de leve a moderado (Fig. 37-9A). El término más antiguo de hiperplasia quística equivale a la categoría de hiperplasia simple. Por el contrario, la hiperplasia compleja presenta glándulas apiñadas y ramificadas con prominentes inflexiones papilares (cambio adenomatoso) y una relación glándula-estroma aumentada (ver Fig. 37-9B y C). Las características citológicas de la hiperplasia endometrial no típica incluyen células glandulares pseudoestratificadas con núcleos uniformes, alargados y polarizados. La hiperplasia no atípica suele tener una mayor estratificación celular y actividad mitótica en relación con las glándulas proliferativas normales.
La hiperplasia atípica se reconoce examinando las características citológicas del epitelio glandular. Los cambios nucleares atípicos incluyen la pérdida de polaridad axial, contornos nucleares inusualmente redondeados o irregulares, nucleolos prominentes y cromatina «grumosa» (véase la Fig. 37-9D). La atipia puede ser focal, lo que hace necesario un muestreo amplio. La arquitectura de la hiperplasia atípica compleja suele mostrar una mayor complejidad y aglomeración en comparación con la hiperplasia compleja no atípica. En la hiperplasia atípica compleja puede haber una diferenciación no endometrioide asociada, como las mórulas escamosas. La evaluación de la atipia citológica puede ser problemática, dada la variación de las características citológicas en el endometrio cíclico, así como los cambios citológicos en los procesos regenerativos o metaplásicos; la atipia se evalúa mejor en relación con las glándulas endometriales adyacentes no implicadas.
La muestra de biopsia endometrial en los casos de hiperplasia endometrial suele estar formada por abundante tejido, que debe presentarse en su totalidad para su evaluación microscópica a fin de garantizar la identificación del componente más atípico de la lesión. Las pacientes con un diagnóstico histológico de hiperplasia endometrial pueden ser tratadas con agentes progestacionales; en estos casos, el endometrio puede conservar cierto grado de anormalidad arquitectónica glandular, siendo el efecto progestacional evidente en el epitelio de revestimiento y el estroma. Sin embargo, la atipia citológica puede persistir incluso después del tratamiento hormonal, y algunas zonas del endometrio hiperplásico pueden no mostrar prácticamente ninguna respuesta al tratamiento. Es importante que se presenten los antecedentes de la hiperplasia endometrial tratada en el momento de la evaluación microscópica para evaluar adecuadamente el efecto del agente progestacional. El examen del material de la biopsia endometrial original (no tratada) y de las muestras de biopsia posteriores obtenidas a lo largo del curso del tratamiento puede ayudar a interpretar los cambios inducidos por la medicación y a evaluar su eficacia.
Varios estudios han explorado las implicaciones epidemiológicas de la hiperplasia endometrial y su asociación con el desarrollo posterior de adenocarcinoma endometrial. La presencia de atipia epitelial en los casos de hiperplasia endometrial es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de adenocarcinoma endometrial. En un estudio, sólo el 1,6% de las pacientes con hiperplasia simple e hiperplasia compleja sin atipia desarrollaron un adenocarcinoma endometrial, en comparación con el 22% de las pacientes con hiperplasia atípica.52 El adenocarcinoma endometrial asociado a la hiperplasia endometrial suele ser del tipo endometrioide de bajo grado y de bajo estadio.52
La supuesta escasa reproducibilidad de la clasificación ISGP/OMS,53 así como los nuevos estudios moleculares y morfométricos, han impulsado la propuesta de un sistema alternativo y simplificado para identificar las lesiones premalignas. Para ello, Mutter54,55 propuso el concepto de neoplasia intraepitelial endometrial (NIE). Lo fundamental de la NIE es la aparición de una población monoclonal de células glandulares con características arquitectónicas y citológicas distintas de las de las glándulas adyacentes no neoplásicas. Los estudios de resultados afirman que la NIE se asocia con un mayor riesgo de progresión a carcinoma endometrial en comparación con la hiperplasia endometrial atípica.56 En las biopsias endometriales en las que se identifica la NIE, se ha informado de un 25% de posibilidades de detectar cáncer en la histerectomía posterior.57
El diagnóstico de la NIE incluye la evaluación de la arquitectura glandular, las características citológicas y el tamaño de la lesión, así como la exclusión de imitaciones benignas y de cáncer.58 Todos estos criterios deben cumplirse para realizar el diagnóstico de NIE. En primer lugar, para cumplir el criterio de arquitectura, el área glandular debe ser mayor que el área estromal. Más concretamente, el porcentaje de tejido ocupado por el estroma (porcentaje de volumen del estroma) debe ser inferior al 55%. La mayoría de las lesiones de NIE están formadas por aproximadamente un 40% de estroma, mientras que las lesiones sin NIE están formadas por aproximadamente un 75% de estroma. Deben evitarse las zonas con quistes grandes y dominantes. En segundo lugar, la citología del área en cuestión debe diferir del fondo, o debe ser claramente anormal (Fig. 37-10). Las pruebas de atipia citológica incluyen la variación del tamaño y el contorno nuclear, la cromatina agrupada o granular, el cambio en la relación núcleo-citoplasma y la diferenciación citoplasmática alterada. No existe un nivel absoluto de atipia citológica necesario para el diagnóstico de NIE; los intentos de definir tal estándar se ven confundidos por las variaciones normales del endometrio cíclico y los cambios regenerativos o metaplásicos. Más bien, la zona lesional debe ser claramente diferente desde el punto de vista citológico del fondo del epitelio glandular no afectado. En tercer lugar, la dimensión lineal máxima de la lesión debe ser superior a 1 mm. Los estudios de resultados han descubierto que se requiere un tamaño mínimo de la lesión de 1 mm para demostrar un riesgo elevado de cáncer, muy probablemente debido al hecho de que las lesiones más pequeñas no suelen tener un número suficiente de glándulas para calibrar con precisión las características arquitectónicas y citológicas.57,59,60 El requisito de tamaño debe cumplirse en un único fragmento de tejido, no sumado entre múltiples fragmentos. Por último, deben excluirse otros procesos. Los imitadores benignos de la NIE son los cambios reactivos, los cambios artificiales, el efecto persistente de los estrógenos, el endometrio de secreción media o tardía y los pólipos endometriales. El carcinoma endometrial puede diferenciarse de la NIE por el reconocimiento de lúmenes «mazelares», área de epitelio sólido, arquitectura cribiforme, glándulas espalda con espalda sin estroma intermedio e invasión miometrial.
Debido a criterios fundamentalmente diferentes, no es posible la correlación exacta entre las categorías del sistema ISGP/OMS y la NIE. Se estima que el 79% de las hiperplasias endometriales atípicas se traducen en NIE, y aproximadamente el 33% de los diagnósticos de NIE se obtienen a partir de categorías de hiperplasias no atípicas.61 Aunque es intrigante, el concepto de NIE requiere una validación adicional y aceptación clínica para merecer la sustitución del actual sistema de clasificación ISGP/OMS.
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