Ezetimiba: Cuanto más bajo sea el LDL-C, mejor (incluso para los eventos cardiovasculares totales)

Ezetimiba: Seguridad y eficacia

Ezetimiba es un medicamento hipolipemiante sin estatinas que inhibe la absorción del colesterol de la dieta mediante el bloqueo de la proteína Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Tiene una vida media de aproximadamente 22 horas debido a la circulación enterohepática; se metaboliza en el intestino delgado y en el hígado no a través del sistema del citocromo P450 y se excreta de nuevo en la bilis como medio de eliminación.1

Ezetimiba reduce el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en un 15-20% cuando se utiliza sola2 en comparación con el 5-10% de duplicar la dosis de estatina.3 Un reciente análisis conjunto3 de 17 ensayos a doble ciego de pacientes que ya tomaban una estatina mostró que las mayores reducciones porcentuales del C-LDL se observaron al añadir ezetimiba.

Dos ensayos de resultados anteriores, Simvastatina y Ezetimiba en la Estenosis Aórtica (SEAS) y Estudio de Protección Cardiaca y Renal (SHARP), estudiaron el tratamiento combinado de ezetimiba y estatina frente al tratamiento con placebo. Al reducir los niveles de LDL-C en unos 75 mg/dl y 32 mg/dl, mostraron una reducción relativa de los eventos cardiovasculares mayores del 22% y el 17%, respectivamente. La Reducción de los Resultados IMPROBADOS: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) es el primer estudio con potencia para los resultados de las enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas (ASCVD) que muestra un beneficio de un agente sin estatinas (ezetimiba) cuando se añade a una estatina en pacientes tras un síndrome coronario agudo (SCA).4 Ahora los médicos disponen de un agente de segunda línea clínicamente probado que puede añadirse a la dosis más alta tolerada de una estatina.

Esta opción fue notablemente segura en IMPROVE-IT a lo largo de una mediana de 6 años con niveles de LDL-C más bajos entre el grupo de ezetimiba-simvastatina en comparación con el grupo de simvastatina sola (valores medianos de LDL-C de ~54 frente a 70 mg/dl). Las directrices anteriores del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol-Panel de Tratamiento para Adultos III y otros estudios de referencia, como el ensayo Pravastatina o Atorvastatina Evaluación y Terapia de Infarto-Trombólisis en el Infarto de Miocardio 22 (PROVE ITTIMI 22), han apoyado un objetivo de LDL-C de < 70 mg/dl para una reducción máxima del riesgo de ECV.

Los resultados más recientes del ensayo IMPROVE-IT refuerzan la hipótesis del C-LDL en lugar de la hipótesis de la intensidad de las estatinas y sugieren que un C-LDL más cercano a 50 mg/dl es incluso mejor. Los ensayos de resultados en curso estudian el efecto de añadir un anticuerpo monoclonal contra la PCSK-9 al tratamiento con estatinas (Evaluación de los resultados cardiovasculares tras un síndrome coronario agudo durante el tratamiento con alirocumab , Investigación adicional de los resultados cardiovasculares con la inhibición de la PCSK9 en sujetos con riesgo elevado , La evaluación de bococizumab en la reducción de la aparición de eventos cardiovasculares importantes en sujetos de alto riesgo , SPIRE-2) para alcanzar niveles de LDL-C similares o inferiores.

A pesar de las crecientes evidencias que apoyan un enfoque de «cuanto más bajo mejor» para el C-LDL, el tratamiento con estatinas por sí solo puede no ser suficiente para alcanzar los objetivos óptimos de C-LDL o las reducciones porcentuales; IMPROVE-IT demuestra que añadir ezetimiba a una estatina es seguro y eficaz. Además, según un análisis reciente y único del ensayo IMPROVE-IT, la ezetimiba redujo los acontecimientos cardiovasculares adicionales y totales a lo largo del estudio, no sólo el primer acontecimiento que se produce, como se suele evaluar en los ensayos.5 Esto proporciona a los médicos más datos para utilizar con seguridad la ezetimiba en su práctica clínica siempre que sea aplicable.

La ezetimiba reduce los acontecimientos cardiovasculares totales: ¿Importa?

La guía de tratamiento del colesterol de la Asociación Americana del Corazón y el Colegio Americano de Cardiología (AHA/ACC) de 2013 se centró en la reducción del riesgo de ASCVD a través de la disminución del LDL-C.6 La guía enfatizó la importancia de la modificación del estilo de vida y la maximización de la terapia con estatinas, con atención a la adherencia, antes de añadir la terapia sin estatinas. El panel de expertos declaró que las terapias sin estatinas eran una consideración importante en los pacientes de alto riesgo cuando se observaba una reducción del C-LDL inferior a la prevista.

Se dio prioridad a los agentes que han demostrado proporcionar un beneficio clínico neto; sin embargo, persisten las preguntas. ¿Hasta dónde podemos bajar el LDL-C? ¿Es segura la ezetimiba? ¿Ayuda la adición de ezetimiba a proteger a los pacientes contra eventos recurrentes o adicionales de ASCVD? Estas preguntas se han abordado ahora en el ensayo IMPROVE-IT.

Los investigadores del ensayo IMPROVE-IT adoptaron un enfoque analítico novedoso y clínicamente relevante para comprender mejor el impacto de la ezetimiba en los acontecimientos clínicos. El análisis aborda el hecho de que los pacientes con un primer evento cardiovascular no mortal corren el riesgo de desarrollar eventos adicionales. Debido a la larga duración del seguimiento en IMPROVE-IT, el 13% de los participantes tuvieron eventos cardiovasculares recurrentes. Los investigadores informan ahora de que la adición de ezetimiba a la simvastatina reduce no sólo los primeros acontecimientos cardiovasculares, sino también los acontecimientos cardiovasculares adicionales y totales durante todo el período de estudio (reducciones del riesgo relativo del 6%, el 11% y el 8%, respectivamente) en correlación con los niveles persistentemente más bajos de LDL-C durante todo el período de estudio.5

En otras palabras, se pueden prevenir aproximadamente 11 eventos cardiovasculares totales (IM, ictus y revascularizaciones) por cada 100 pacientes tratados durante 10 años con ezetimiba y simvastatina, lo que supone esencialmente el doble del número de primeros eventos cardiovasculares prevenidos. Por lo tanto, proporcionar estos datos sobre los eventos recurrentes y totales ayuda a los médicos, las aseguradoras y los pacientes a comprender mejor los beneficios a largo plazo.

Existen costes vinculados a los eventos recurrentes, incluidos los costes de la propia hospitalización, los nuevos medicamentos, cualquier prueba de seguimiento y las citas adicionales de seguimiento del médico. Por ello, comprender el impacto de la ezetimiba en los acontecimientos recurrentes ayuda a obtener mejores estimaciones de los costes asociados al riesgo de morbilidad y mortalidad de un paciente durante la próxima década. Los investigadores del ensayo IMPROVE-IT están estudiando la economía sanitaria de la estrategia de ezetimiba-simvastatina, lo que nos permitirá conocer mejor su rentabilidad a nivel poblacional. Es importante destacar que la ezetimiba genérica se espera para finales de este año.

Por ahora, los médicos pueden considerar la ezetimiba en el tratamiento de los pacientes de alto riesgo que ya están tomando una dosis máxima tolerada de una estatina.

Conclusión

La ezetimiba es un agente reductor de LDL-C sin estatinas seguro y eficaz, especialmente en los pacientes de alto riesgo, como los que han sufrido un SCA. Los médicos disponen ahora de pruebas de ensayos clínicos aleatorios que apoyan la prescripción de ezetimiba como agente complementario o tratamiento alternativo en pacientes intolerantes a las estatinas o entre aquellos con reducciones subóptimas del C-LD en monoterapia con estatinas, como complemento a las modificaciones del estilo de vida. Además, hasta que se disponga de más pruebas, el objetivo de reducir al menos en un 50% los niveles de LDL-C y hasta aproximadamente un LDL-C de 50 mg/dl parece ser una estrategia eficaz y segura para utilizar la ezetimiba en nuestra práctica clínica con el fin de mejorar los resultados de la ASCVD en personas con un SCA reciente.

El análisis distintivo de los eventos cardiovasculares totales realizado por Murphy et al. en el ensayo IMPROVE-IT presenta un modelo para los estudios de resultados actuales y futuros, como los ensayos de inhibidores de PCSK-9, que ayudarán a los médicos a tomar decisiones más informadas sobre medicamentos emergentes potencialmente eficaces.

1. Phan BAP, Dayspring TD, Toth PP. Terapia con ezetimiba: mecanismo de acción y actualización clínica. Vasc Health Risk Manag 2012;8:415-27.
2. Battagia A, Alberto D, Font M, Molteni D, Galvano A. Clinical efficacy and safety of Ezetimibe on major cardiovascular endpoint: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 2015;10:e0124587.
3. Ambegaonkar BM, Tipping D, Polis AB, Tomassini JE, Tershakovec AM. Alcanzar los niveles de lípidos objetivo con ezetimiba más estatina de complemento o terapia de cambio en comparación con duplicar la dosis de estatina. A pooled analysis. Atherosclerosis 2014;237:829-37.
4. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimiba añadida al tratamiento con estatinas después de síndromes coronarios agudos. N Engl J Med 2015;372:2387-97.
5. Murphy SA, Cannon CP, Blazing MA, et al. Reducción de los eventos cardiovasculares totales con Ezetimiba/Simvastatina tras un síndrome coronario agudo. J Am Coll Cardiol 2016;67:353-61.
6. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;65(25 Pt B):2889-934.
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Temas clínicos: Síndromes coronarios agudos, Diabetes y enfermedades cardiometabólicas, Dislipidemia, Cardiopatía valvular, Metabolismo de los lípidos, No estatinas, Nuevos agentes, Estatinas

Palabras clave: Síndrome Coronario Agudo, Estenosis de la Válvula Aórtica, Aterosclerosis, Azetidinas, Bilis, Colesterol, Colesterol, Dieta, Colesterol, LDL, Sistema Enzimático del Citocromo P-450, Circulación Enterohepática, Inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa, Intestino, Pequeño, Hígado, Infarto de miocardio, Pravastatina, Riesgo, Comportamiento de reducción del riesgo, Simvastatina, Accidente cerebrovascular

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