Epitelio
El epitelio pulmonar tiene un papel importante en la defensa del huésped contra los microbios que atraviesan la glotis y llegan a las vías respiratorias conductoras y al parénquima de intercambio de gases. Las vías respiratorias conductoras del tracto respiratorio inferior están revestidas por células epiteliales columnares ciliadas hasta las vías respiratorias terminales; estas células se vuelven no ciliadas en los bronquiolos respiratorios. En cambio, el epitelio alveolar está formado por células epiteliales aplanadas de tipo I que forman la mayor parte de la superficie alveolar y por células epiteliales cuboidales de tipo II que producen surfactante y proteínas relacionadas con el surfactante y se proyectan en las estructuras subepiteliales de los pulmones. El mecanismo clásico de defensa antimicrobiana en las vías respiratorias conductoras es el sistema mucociliar, que mueve los microbios depositados en la superficie epitelial de las vías respiratorias hacia arriba y fuera de los pulmones. Además de este sistema de eliminación física, el epitelio de las vías respiratorias y el alveolar participan activamente en la defensa innata de los pulmones, con el objetivo principal de proteger la superficie crítica de intercambio de gases de la invasión microbiana.115 El sistema mucociliar se encarga de eliminar todas las partículas que se depositan en el epitelio de las vías respiratorias, y los tiempos de eliminación en la tráquea y las vías respiratorias proximales se miden en minutos (véase el vídeo 11-3
). Los cilios de la superficie epitelial baten en ondas coordinadas, dirigiendo el movimiento de las partículas hacia arriba, hacia la laringe. La activación de las células epiteliales no es necesaria para el batido óptimo de los cilios, aunque la frecuencia del batido puede acelerarse con β-agonistas y ralentizarse con opiáceos y otros fármacos.116 Se puede encontrar información adicional sobre el aclaramiento mucociliar en el Capítulo 11.
El sistema mucociliar y los componentes antimicrobianos del líquido epitelial de las vías respiratorias que se comentan en la sección «Visión general de los componentes de la inmunidad innata pulmonar» (véase la Tabla 12-1) pueden considerarse defensas constitutivas del huésped, porque no dependen de mecanismos específicos de reconocimiento microbiano y no necesitan activación. Sin embargo, las vías respiratorias y el epitelio alveolar también participan en los mecanismos de inmunidad innata, ya que expresan moléculas de reconocimiento bacteriano (PRR) comunes a las células de inmunidad innata y pueden producir una serie de mediadores proinflamatorios que reclutan leucocitos en las vías respiratorias directamente a través de las paredes epiteliales de las vías respiratorias y alveolares. Los productos bacterianos estimulan el epitelio de las vías respiratorias para producir señales quimiotácticas que reclutan células inflamatorias en las vías respiratorias. Las citoquinas endógenas también estimulan a las células epiteliales de las vías respiratorias y alveolares para que amplíen la migración de los leucocitos. El LPS bacteriano estimula a las células epiteliales ciliadas de las vías respiratorias para que produzcan quimiocinas CXC y CC, que reclutan PMN y monocitos, respectivamente, en la luz de las vías respiratorias117. Las células epiteliales de las vías respiratorias también producen IL-1β, IL-6, IL-8, RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted), factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y factor de crecimiento transformante-β (TGF-β).115 Al igual que otras células implicadas en la inmunidad innata, las células epiteliales de las vías respiratorias producen citocinas a través de la activación de factores de transcripción, como el factor nuclear-κB (NFκΒ), la proteína activadora-1 y el factor nuclear interleucina 6.118 Curiosamente, los agentes ambientales no infecciosos, como el ozono,119 el amianto,120 las partículas de escape de diésel,121 y las partículas de contaminación atmosférica122, provocan la activación del NFκΒ en las células epiteliales de las vías respiratorias en condiciones experimentales, que suele ir seguida de la producción y liberación de IL-8. Las células epiteliales de las vías respiratorias también reconocen el ADN bacteriano no metilado a través del TLR9, lo que conduce a la activación del NFκΒ y a la producción de IL-6, IL-8 y β2-defensina en las vías respiratorias.123 A diferencia de las células epiteliales de las vías respiratorias, las células epiteliales alveolares no responden directamente al LPS, pero sí producen quimiocinas en respuesta al factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y a la IL-1β secretada por los macrófagos alveolares en respuesta a las bacterias o a sus productos.
El papel crítico del epitelio pulmonar en la inmunidad innata y en la defensa microbiana se ha visto respaldado por estudios realizados con ratones transgénicos. Cuando se expresó un constructo IκΒ dominantemente negativo en las células epiteliales de las vías respiratorias distales de los ratones, impidiendo así la activación de NFκΒ, el reclutamiento de PMN de las vías respiratorias en respuesta al LPS inhalado se vio afectado.124 Este hallazgo respalda la importancia del reconocimiento bacteriano por parte de las células epiteliales de las vías respiratorias distales in vivo y demuestra que las citocinas derivadas del epitelio producidas por la vía de NFκΒ son probablemente tan importantes como las citocinas derivadas de los macrófagos a la hora de impulsar las respuestas inflamatorias innatas en las vías respiratorias y los espacios alveolares. Hajjar y sus colegas125 crearon quimeras de médula ósea en las que las células mieloides (leucocitos) o no mieloides (epiteliales) carecían de Myd88, una molécula adaptadora clave necesaria para la señalización a través de todos los TLR excepto el TLR3. Resultó que la carencia no mieloide de Myd8 perjudicaba la eliminación de bacterias más que la carencia mieloide. En concreto, los ratones que carecen de Myd8 (y, por tanto, de la señalización de TLR) en las células no mieloides, incluido el epitelio de las vías respiratorias y el alveolar, presentaban un aclaramiento de P. aeruginosa notablemente deteriorado, mientras que los ratones con o sin Myd8 en las células mieloides tenían un aclaramiento bacteriano normal. Este sorprendente resultado apoya aún más el importante papel del epitelio de las vías respiratorias y alveolares en el reconocimiento y la eliminación de bacterias de los pulmones, un papel que quizás sea equivalente al de los leucocitos residentes y reclutados.
Las respuestas inmunitarias innatas en el epitelio de las vías respiratorias pueden generar o influir en las respuestas adaptativas. Por ejemplo, el reconocimiento del β-(1,3)-glucano en los ácaros del polvo doméstico estimula la producción de CCL20, una quimiocina que recluta DCs inmaduras en las vías respiratorias.126 El epitelio de las vías respiratorias puede influir directamente en la función de las DCs pulmonares, induciendo respuestas adaptativas Th2 que se cree que son importantes en la patogénesis del asma, y las respuestas de LPS en el epitelio de las vías respiratorias están implicadas en algunas respuestas de células Th2 impulsadas por DC.127 Las células epiteliales de las vías respiratorias producen linfopoyetina del estroma tímico, GM-CSF, IL-1β, IL-25, IL-33 y osteopontina, todos los cuales activan las CD.128
Un concepto emergente es que la estimulación deliberada de la inmunidad innata en las vías respiratorias y los espacios aéreos produce una amplia mejora de las defensas antimicrobianas. La exposición de ratones a un extracto crudo de la bacteria Haemophilus influenzae no tipificable a través de un aerosol estimuló inicialmente la inmunidad innata y luego protegió a los ratones de la infección letal con S. pneumoniae.129 Esto se asoció con una mayor producción de lisozima, lactoferrina y defensinas en los pulmones. Del mismo modo, la exposición a este extracto bacteriano crudo protegió a los ratones de S. aureus, P. aeruginosa y el hongo Aspergillus fumigatus.130 Por lo tanto, la estimulación previa de los mecanismos inmunitarios innatos en las vías respiratorias y quizás en el epitelio alveolar mejora la actividad antimicrobiana y la defensa del huésped de los pulmones contra una amplia gama de bacterias y hongos. La implicación es que la estimulación deliberada de bajo nivel de la inmunidad innata en los pulmones podría utilizarse como estrategia de protección; sin embargo, el reconocimiento emergente del importante papel de la inmunidad innata del epitelio pulmonar en la estimulación y regulación de los mecanismos inmunes adaptativos plantea la posibilidad de que dicha estrategia pueda tener efectos inesperados.
Así pues, los mecanismos de inmunidad innata en las vías respiratorias estimulan las defensas endógenas aumentando la producción de defensinas de las vías respiratorias y otros productos antimicrobianos, estimulando el reclutamiento de PMN y monocitos en las vías respiratorias para aumentar las defensas antimicrobianas, y preparando el terreno para las DC y las respuestas inmunitarias adaptativas mediadas por Th2 que podrían ser importantes en la patogénesis de las enfermedades pulmonares alérgicas.
0 comentarios