Entrada OMIM – * 601788 – MIOSTATINA; MSTN

Descripción

Usando la PCR degenerada, McPherron et al. (1997) identificaron un nuevo miembro de la familia TGF-beta de ratón, designado factor de crecimiento/diferenciación-8, que se expresa específicamente en el músculo esquelético en desarrollo y adulto. El gen codifica un polipéptido de 376 aminoácidos que contiene todas las características de la secuencia de la superfamilia TGF-beta (190180). Durante las primeras etapas de la embriogénesis, la expresión de Gdf8 está restringida al compartimento miotómico de los somitas en desarrollo. En etapas posteriores y en animales adultos, Gdf8 se expresa en muchos músculos diferentes de todo el cuerpo.

González-Cadavid et al. (1998) clonaron el gen y el ADNc de la miostatina humana. La miostatina se transcribe como una especie de ARNm de 3,1kb que codifica una proteína precursora de 335 aminoácidos. La miostatina se expresa exclusivamente en el músculo esquelético humano como una glicoproteína madura de 26 kD (proteína inmunorreactiva a la miostatina) y se secreta en el plasma. La inmunorreactividad de la miostatina es detectable en el músculo esquelético humano tanto en las fibras de tipo 1 como en las de tipo 2.

González-Cadavid et al. (1998) examinaron la hipótesis de que la expresión de la miostatina se correlaciona inversamente con la masa libre de grasa en humanos y que el aumento de la expresión del gen de la miostatina se asocia con la pérdida de peso en hombres con síndrome de desgaste por SIDA. Examinaron la expresión de miostatina en el músculo esquelético y en el suero de hombres sanos e infectados por el VIH. Las concentraciones séricas e intramusculares de la proteína inmunorreactiva de la miostatina aumentaron en los hombres infectados por el VIH con pérdida de peso en comparación con los hombres sanos y se correlacionaron de forma inversa con el índice de masa libre de grasa.

Zimmers et al. (2002) demostraron que la miostatina se sintetiza como una preproteína activada por 2 cortes proteolíticos. A la eliminación de la secuencia de señal le sigue la escisión en un sitio de procesamiento tetrabásico, lo que da lugar a un propéptido aminoterminal de 26 kD y a un péptido carboxi-terminal de 12,5 kD, un dímero de los cuales es la porción biológicamente activa de la proteína. Zimmers et al. (2002) demostraron que la miostatina circula en la sangre de los ratones adultos en una forma latente que puede activarse mediante un tratamiento ácido, de forma similar al TGF-beta. Se comprobó que la sobreexpresión sistémica de la miostatina en ratones adultos induce una profunda pérdida de músculo y grasa sin que disminuya la ingesta de nutrientes. Esto es similar a lo que se observa en los síndromes de caquexia humana, y sugiere que la miostatina puede ser una diana farmacológica útil en entornos clínicos como la caquexia, donde se desea el crecimiento muscular.

González-Cadavid et al. (1998) determinaron que el gen MSTN contiene 3 exones y tiene 3 sitios putativos de iniciación de la transcripción.

El locus Mh en el ganado vacuno está localizado en la misma región que el gen COL3A1 (120180), que se mapea en 2q12-q22 bovino. Esto identificó la región que flanquea a COL3A1 en el mapa humano, es decir, 2q31-q33, como el probable segmento cromosómico humano ortólogo que contiene el gen MSTN (Solinas-Toldo et al., 1995).

Hartz (2004) mapeó el gen GDF8 en el cromosoma 2q32.2 basándose en un alineamiento de la secuencia de GDF8 (GenBank AF019627) con la secuencia genómica.

Ferrell et al. (1999) determinaron la secuencia de nucleótidos de la miostatina humana en 40 individuos. El promotor invariable contiene un sitio de unión al antígeno de diferenciación miogénica-1 (MYOD; 159970) consensuado, y la secuencia codificante contiene 5 sustituciones sin sentido en residuos de aminoácidos conservados: A55T, K153R, E164K, P198A y I225T. A55T en el exón 1 y K153R en el exón 2 fueron polimórficos en la población general, con frecuencias alélicas significativamente diferentes en caucásicos y afroamericanos (P inferior a 0,001). Ninguno de los polimorfismos comunes tuvo un impacto significativo en la respuesta de la masa muscular al entrenamiento de fuerza ni en caucásicos ni en afroamericanos, aunque las frecuencias alélicas sesgadas impidieron la detección de pequeños efectos. Ferrell et al. (1999) concluyeron que estas variantes alélicas proporcionan marcadores para examinar la asociación entre el gen de la miostatina y la variación interindividual de la masa muscular y las diferencias en la pérdida de masa muscular con el envejecimiento.

La miostatina es un regulador negativo del crecimiento muscular en los mamíferos, y las mutaciones de pérdida de función se asocian a un aumento de la masa muscular esquelética en ratones, ganado y humanos. Saunders et al. (2006) demostraron que la selección natural positiva ha actuado sobre la variación nucleotídica humana en GDF8, ya que la proporción observada de cambios no sinónimos:sinónimos entre los humanos es significativamente mayor de lo esperado bajo el modelo neutral y es sorprendentemente diferente de los patrones observados en todos los órdenes de mamíferos. Además, los haplotipos extendidos alrededor de GDF8 sugieren que dos variantes de aminoácidos han sido objeto de una selección positiva reciente. Ambas mutaciones son raras entre los no africanos, pero tienen frecuencias de hasta el 31% en los africanos subsaharianos. Estas señales de selección a nivel molecular sugieren que la variación humana en GDF8 está asociada a diferencias funcionales. Los dos polimorfismos de nucleótidos de mayor interés fueron G163A y A2246G, correspondientes a los haplogrupos 55 y 153, respectivamente. La frecuencia de estos polimorfismos entre los afroamericanos fue del 12% y el 20%, respectivamente, pero sólo del 1% y el 4%, respectivamente, en los europeos de la muestra. El exceso de polimorfismo no sinónimo sólo se había observado anteriormente para otros pocos genes en humanos, por ejemplo, G6PD (305900) y el complejo mayor de histocompatibilidad (142800) (Verrelli et al., 2002; Hughes y Nei, 1989).

En un niño sano con hipertrofia muscular y fuerza inusual (MSLHP; 614160), Schuelke et al. (2004) identificaron homocigosidad para una mutación del sitio donante de empalme en el gen MSTN (601788.0001). Su madre, una antigua atleta profesional, era heterocigota para la mutación.

Prontera et al. (2010) informaron de un hombre italiano de 42 años con un fenotipo complejo del síndrome de Ehlers-Danlos (EDS; 130000) causado por una deleción heterocigota de novo de 13,7-Mb del cromosoma 2q23.3-q31.2 que resulta en la deleción de los genes COL3A1 (120180), COL5A2 (120190) y miostatina. Las mutaciones de pérdida de función en COL3A1 y COL5A2 causan los tipos IV (130050) y I de EDS, respectivamente. La haploinsuficiencia para MSTN da lugar a un crecimiento excesivo del músculo esquelético. Debido a la monosomía para MSTN, el paciente tenía «una masa muscular constitucional excepcional», sin debilidad muscular, mialgia ni fatiga fácil. Tampoco tenía hipomovilidad articular generalizada ni luxación articular recurrente; los síntomas del SDE se limitaban a hernias inguinales recurrentes y a un leve prolapso de la válvula mitral. Prontera et al. (2010) plantearon la hipótesis de que la haploinsuficiencia para el alelo MSTN ejercía un efecto protector contra las manifestaciones clínicas del SDE en este paciente. Los hallazgos también indicaron que hay una implicación directa del daño muscular en el SED y que el cuidado de la función muscular en estos pacientes puede ser beneficioso.

Para determinar la función biológica de Gdf8, McPherron et al. (1997) interrumpieron el gen Gdf8 mediante la orientación del gen en ratones. Los animales nulos para Gdf8 eran significativamente más grandes que los de tipo salvaje y mostraban un aumento grande y generalizado de la masa muscular esquelética. Los músculos individuales de los animales mutantes pesaban de 2 a 3 veces más que los de los animales salvajes, y el aumento de masa parecía ser el resultado de una combinación de hiperplasia e hipertrofia de las células musculares. McPherron et al. (1997) sugirieron que Gdf8 funciona específicamente como regulador negativo del crecimiento del músculo esquelético. Lin et al. (2002) observaron un aumento de la masa del músculo esquelético en su modelo de ratón sin miostatina en comparación con los animales de tipo salvaje a partir de las 4 semanas de edad. Además, los ratones mutantes mostraron una menor producción y secreción de leptina (164160), lo que se asoció a una menor deposición de grasa. La reducción de la adipogénesis en los ratones knockout sugirió que la miostatina está implicada en la regulación de la adiposidad, así como de la musculatura.

Se ha observado que varias razas de ganado vacuno presentan un desarrollo muscular excepcional, comúnmente denominado «doble musculatura». Los animales con doble musculatura se caracterizan por un aumento de la masa muscular de aproximadamente un 20%, debido a una hiperplasia general del músculo esquelético, es decir, un aumento del número de fibras musculares más que de su diámetro individual. Grobet et al. (1997) afirmaron que la herencia autosómica recesiva había sido sugerida por el análisis de segregación realizado tanto en cruces experimentales como en la población de cría. Esto fue confirmado por Charlier et al. (1995), quienes demostraron que el locus de la hipertrofia muscular (mh) se sitúa en el extremo centromérico del cromosoma 2 bovino. Grobet et al. (1997) utilizaron un enfoque posicional candidato para demostrar que una mutación en el gen MSTN bovino (locus Mh), que codifica la miostatina, es responsable del fenotipo de doble musculatura. Encontraron una deleción de 11 pb en la secuencia codificadora del dominio bioactivo C-terminal de la proteína que causa la hipertrofia muscular.

En la raza Marchigiana de ganado vacuno del centro de Italia, Marchitelli et al. (2003) demostraron que la doble musculatura estaba asociada a una transversión de G a T en el tercer exón del gen de la miostatina, introduciendo un codón de parada prematuro. Esto se sumó a la gran serie de mutaciones encontradas previamente en el ganado con doble musculatura.

Szabo et al. (1998) demostraron que una mutación autosómica recesiva del ratón hipermuscular denominada «compacta» (Cmpt) estaba causada por una deleción en el gen de la miostatina. La miostatina se convirtió en un fuerte gen candidato para Cmpt cuando se mapeó en el cromosoma 1 en una región de homología a la 2q32-q35 humana y a la región centromérica del cromosoma 2 bovino donde se mapea el gen mh.

McPherron y Lee (2002) demostraron que los ratones nulos de miostatina tienen una reducción significativa de la acumulación de grasa con el aumento de la edad en comparación con sus compañeros de camada de tipo salvaje y que la pérdida de miostatina atenúa parcialmente los fenotipos obesos y diabéticos de 2 modelos de ratón, el amarillo letal de agouti y los ratones obesos. McPherron y Lee (2002) sugirieron que los agentes farmacológicos que bloquean la función de la miostatina pueden ser útiles no sólo para mejorar el crecimiento muscular, sino también para frenar o prevenir el desarrollo de la obesidad y la diabetes de tipo II.

Bogdanovich et al. (2002) probaron la capacidad de la inhibición de la miostatina in vivo para mejorar el fenotipo distrófico en el modelo de ratón mdx de distrofia muscular de Duchenne (DMD; 310200). Ellos bloquearon la miostatina endógena en ratones mdx por inyecciones intraperitoneales de anticuerpos bloqueadores durante 3 meses y encontraron un aumento en el peso corporal, masa muscular, tamaño muscular, y fuerza muscular absoluta junto con una disminución significativa en la degeneración muscular y las concentraciones de creatina quinasa en suero. Bogdanovich et al. (2002) concluyeron que el bloqueo de la miostatina proporciona una estrategia farmacológica novedosa para el tratamiento de enfermedades asociadas al desgaste muscular, como la DMD, y sortea los principales problemas asociados a la terapia génica convencional en estos trastornos.

En ratones sin miostatina (Mstn -/-) cruzados con ratones mdx, un modelo para la distrofia muscular de Duchenne y Becker (300376), Wagner et al. (2002) encontraron un aumento de la masa muscular, aumento del peso corporal, aumento del tamaño de las fibras musculares, y aumento de la fuerza en comparación con los ratones Mstn +/+/mdx. También hubo una reducción en la extensión de la fibrosis muscular. Observaron que, aunque la pérdida de miostatina no corrige el defecto primario en los ratones mdx, puede mejorar algunas características del fenotipo distrófico.

Las ovejas Texel son conocidas por su excepcional carnosidad. Para identificar los genes que subyacen a esta característica tan importante desde el punto de vista económico, Clop et al. (2006) realizaron un escaneo del genoma completo en una población Romanov x Texel F2. Localizaron un locus de rasgo cuantitativo con un efecto importante sobre la masa muscular en el cromosoma 2 y posteriormente lo localizaron en un intervalo cromosómico que abarcaba el gen GDF8. Demostraron que el alelo GDF8 de las ovejas de Texel se caracteriza por una transición de G a A en la región no traducida (UTR) de la tercera etapa que crea un sitio objetivo para mir1 (609326) y mir206, microARNs (miARNs) que se expresan en gran medida en el músculo esquelético. La mutación provoca la inhibición traslacional del gen de la miostatina y, por tanto, contribuye a la hipertrofia muscular de las ovejas de Texel. El análisis de las bases de datos de SNP para humanos y ratones demostró que las mutaciones que crean o destruyen sitios diana putativos de miARN son abundantes y podrían ser importantes efectores de la variación fenotípica.

En células COS-7, Ohsawa et al. (2006) descubrieron que la señalización de la miostatina era inhibida por la caveolina-3 (CAV3; 601253), que interactuaba directamente con los receptores de miostatina de tipo I ALK4 (601300) y ALK5 (190181) y los inhibía. Los ratones transgénicos con deficiencia de Cav3, un modelo de distrofia muscular de cinturas de extremidades tipo 1C (véase RMD2, 606072), muestran atrofia y debilidad muscular. Ohsawa et al. (2006) descubrieron que los ratones doblemente transgénicos con deficiencia de Cav3 e inhibición de miostatina mostraban un mayor número y tamaño de miofibras en comparación con los ratones con deficiencia de Cav3 simple, revirtiendo eficazmente la atrofia muscular inducida por la deficiencia de Cav3. Además, la inyección intraperitoneal de un inhibidor de la miostatina mejoró la debilidad muscular funcional en los ratones deficientes en Cav3. Ohsawa et al. (2006) sugirieron que la caveolina-3 suprime normalmente la señalización de miostatina y que la hiperactivación de la señalización de miostatina participa en la patogénesis de la atrofia muscular en este modelo de ratón de LGMD1C.

Mosher et al. (2007) descubrieron que una deleción de 2 pb en el exón 3 del gen Mstn canino se asociaba con un aumento de la masa muscular en la raza de perro de carreras Whippet. La homocigosis para la mutación se asoció con un fenotipo de doble musculatura muy exagerada, comúnmente conocido como «bully». Los perros heterocigotos mostraban un fenotipo intermedio y se ha informado de que se encuentran entre los perros más rápidos en las carreras de competición. El análisis de otras razas de perros, incluidos los galgos, no identificó la mutación.

Mendias et al. (2008) descubrieron que los tendones de los ratones Mstn-null eran más pequeños que los de los ratones de tipo salvaje. Los tendones Mstn-null tenían una menor densidad de fibroblastos, una menor expresión de colágeno tipo I (véase COL1A1; 120150), y una menor expresión de escleraxis (SCXA; 609067) y tenomodulina (TNMD; 300459), 2 genes que promueven la proliferación de fibroblastos del tendón. El tratamiento de los fibroblastos del tendón de tipo salvaje con Mstn activó las cascadas de señalización p38 MAP quinasa (MAPK14; 600289) y Smad2 (601366)/Smad3 (603109), aumentó la proliferación celular y la expresión de colágeno tipo I, Scxa y Tnmd. En comparación con los tendones de los ratones de tipo salvaje, las propiedades mecánicas de los tendones del tibial anterior de los ratones Mstn-null tenían un mayor pico de tensión, un menor pico de deformación y una mayor rigidez. Mendias et al. (2008) concluyeron que, además de regular la masa muscular y la fuerza, la MSTN regula la estructura y la función de los tejidos tendinosos.

Hill et al. (2010) identificaron un SNP en el gen de la miostatina equina que estaba fuertemente asociado con la capacidad de sprint y la resistencia en los caballos de carreras de pura sangre.