Entender el tratamiento con inhibidores de ALK para el cáncer de pulmón ALK positivo

por el Dr. C.H. Weaver M.D. actualizado el 5/2020

Aproximadamente el 5% de todos los CPNM tienen una mutación identificada denominada mutación de la linfoma quinasa anaplásica (ALK). La mutación ALK es responsable de iniciar e impulsar el crecimiento del cáncer. Los individuos con cáncer de pulmón ALK+ tienden a ser no fumadores o ex fumadores ligeros; más jóvenes, y son un tipo de CPNM denominado adenocarcinoma (basado en las células afectadas). El CPNM ALK+ tiende a responder mal a los regímenes de quimioterapia estándar.

Se dispone de varios medicamentos de precisión contra el cáncer que se dirigen a las variaciones de la mutación ALK y producen respuestas anticancerosas significativas entre los cánceres que dan positivo a los reordenamientos ALK.

Xalkori fue el primer medicamento aprobado como tratamiento para el CPNM ALK+. Sin embargo, los pacientes con CPNM ALK positivo suelen presentar una recurrencia del cáncer tras el tratamiento con Xalkori, por lo que los investigadores se han centrado en el desarrollo de nuevos medicamentos de precisión para este grupo de pacientes.

Se han desarrollado varios medicamentos de precisión contra el cáncer para el tratamiento del CPNM ALK positivo y estos medicamentos parecen ser más eficaces que la quimioterapia tradicional.(1-19)

• Zykadia® (ceritinib)
• Alecensa (alectinib)
• Xalkori (crizotinib)
• Alunbrig (brigatinib)
• Lorbrena (lorlatinib)
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Alcensa (alectinib)

Alcensa fue aprobado para el tratamiento de pacientes con la mutación conductora ALK en el CPNM en diciembre de 2015, basándose en una investigación que mostraba que el 38% – 44% de los pacientes intolerantes a Xalkori o que fracasaron en su intento respondieron al tratamiento con Alcensa. Resulta interesante que el 81% de los pacientes con afectación del sistema nervioso central respondieran durante más tiempo al tratamiento con Alcensa en comparación con Xalkori.(3)

Alcensa es el estándar de atención actual para el tratamiento inicial de los pacientes con cáncer de pulmón ALK-positivo. (3-7) Alcensa proporciona una mejora de los síntomas más prolongada que Xalkori en el cáncer de pulmón ALK-positivo y mejora la supervivencia libre de progresión y retrasa el tiempo de progresión en el SNC cuando se compara directamente con Xalkori. El ensayo clínico de fase 3 ALEX comparó directamente Alcensa con Xalkori como tratamiento inicial para pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo. Alcensa tuvo menos efectos secundarios, retrasó la progresión del cáncer y redujo el tiempo de progresión del cáncer en el cerebro. Los pacientes tratados con Alcensa sobrevivieron una media de 35 meses sin progresión del cáncer en comparación con sólo 11 meses con Xalkori. (18)

Alcensa tiene un mejor perfil de toxicidad que Xalkori. Menos pacientes tratados con Alcensa informan de un empeoramiento clínicamente significativo de los síntomas relacionados con el tratamiento, como diarrea, neuropatía periférica, estreñimiento, disfagia, pérdida de apetito y náuseas/vómitos.

Alecensa es superior a Xalkori en el CPNM ALK positivo que afecta al cerebro

Los resultados de dos estudios clínicos distintos que comparan Alecensa® con Xalkori presentados en la Sociedad Europea de Oncología Médica demostraron que Alecensa® es superior para tratar el CPNM que se ha extendido al cerebro en el CPNM con gen ALK positivo.

Los resultados del ensayo ALUR, así como un análisis secundario del ensayo ALEX, mostraron que Alecensa puede disminuir significativamente la progresión del SNC en el tratamiento de primera línea y de segunda línea.(1,2)

El ensayo clínico ALUR informó de que de 107 pacientes con CPNM ALK+ cuya enfermedad había progresado después de un tratamiento combinado previo de primera línea con quimioterapia basada en platino y Xalkori. La tasa de respuesta global en el SNC fue del 54,2% en los tratados con Alecensa, frente a cero en los tratados con quimioterapia. Alecensa retrasó la progresión del cáncer en 9,6 meses en comparación con 1,4 meses en el caso de Xalxori.(5)

Zykadia®

Aprobado para el CPNM ALK-Positivo de primera línea

Zykadia es un inhibidor oral y selectivo de ALK, un gen que puede fusionarse con otros para formar una «proteína de fusión» anormal que promueve el desarrollo y el crecimiento de ciertos tumores en los cánceres, incluido el CPNM. La FDA estadounidense aprobó el uso ampliado de Zykadia® para incluir el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM cuyos cánceres son ALK-positivos.(8-10)

La aprobación de Zykadia se basa en los resultados del ensayo clínico ASCEND-4. ASCEND-4 comparó Zykadia con la quimioterapia estándar, incluido el mantenimiento, en pacientes adultos con CPNM avanzado en estadio IIIB o IV ALK-positivo que no habían recibido ningún tratamiento previo para su enfermedad avanzada. Los pacientes recibieron Zykadia o quimioterapia estándar de doblete de platino basada en pemetrexed, seguida de mantenimiento con pemetrexed, y se compararon directamente.

De 376 pacientes, 189 (59 con metástasis cerebrales) que fueron tratados con Zykadia y 187 (62 con metástasis cerebrales) con quimioterapia. Los pacientes tratados con Zykadia en primera línea tuvieron una mediana de tiempo hasta la progresión del cáncer de 16,6 meses, en comparación con los 8,1 meses de los pacientes tratados con quimioterapia estándar de primera línea con pemetrexed y platino con mantenimiento de pemetrexed. La tasa de respuesta intracraneal global en los pacientes con metástasis cerebrales medibles fue del 57% en los pacientes tratados con Zykadia, frente al 22% de los pacientes tratados con quimioterapia. Los pacientes sin metástasis cerebrales que recibieron Zykadia experimentaron un tiempo medio hasta la progresión del cáncer de 26,3 meses, en comparación con los 8,3 meses entre los pacientes tratados con quimioterapia.(1,3)

Lorbrena (lorlatinib)

Lorbrena es un medicamento oral de tercera generación que bloquea la proteína producida por el gen ALK anormal. La aprobación de Lorbrena se basó en un subgrupo de 215 pacientes con CPNM metastásico ALK-positivo que fueron tratados previamente con uno o más inhibidores de la quinasa ALK. La tasa de respuesta global al tratamiento con Lorbrena fue del 48%, con un 4% de respuestas completas y un 44% de respuestas parciales. La duración media estimada de la respuesta fue de 12,5 meses. Además, se notificó una tasa de respuesta del 60% entre los pacientes con lesiones intracraneales medibles y la mediana de la duración de la respuesta en estos pacientes fue de 19,5 meses.(11,12) Más información….

Alunbrig (brigatinib)

El 22 de mayo de 2020, la FDA estadounidense aprobó Alunbrig para el tratamiento del CPNM metastásico ALK-positivo basándose en los resultados de eficacia del ensayo clínico ALTA 1L, en el que se trató a pacientes con CPNM ALK-positivo confirmado, que no habían recibido una terapia previa dirigida a ALK, con Alunbrig por vía oral una vez al día o con Xalkori por vía oral dos veces al día y se compararon directamente.

Los pacientes tratados con Alunbrig sobrevivieron una media de 24 meses sin progresión del cáncer, en comparación con los 11 meses de los que recibieron Xalkori. Los efectos secundarios más frecuentes fueron diarrea, fatiga, náuseas, erupción cutánea, tos, mialgia, dolor de cabeza, hipertensión y vómitos.

El inhibidor de ALK Alunbrig a dosis más altas mejora los resultados

Duplicar la dosis del inhibidor de ALK Alunbrig mejoró los resultados en pacientes con CPNM refractario a Xalkori, según un estudio publicado en Journal of Clinical Oncology.

En el estudio actual, los pacientes que iniciaron el tratamiento con 90 mg/día y cuya dosis se incrementó gradualmente hasta 180 mg/día experimentaron una mejor tasa de respuesta (54% frente al 45%), lo que se tradujo en un retraso de la progresión del cáncer y en una mayor supervivencia. Es importante destacar que estos mejores resultados se produjeron con escasos efectos secundarios adicionales.

Las dosis más altas de fármacos de quimioterapia suelen matar más células cancerosas que las dosis más bajas. Cuando las dosis más altas de la terapia matan más cáncer que las dosis más bajas, los médicos dicen que hay un «efecto de respuesta a la dosis». Se realizan ensayos clínicos adicionales posteriores a la aprobación de la FDA para perfeccionar los regímenes de dosificación y las combinaciones de fármacos.(13)

AP26113 activo en el CPNM con metástasis cerebral

El novedoso agente dirigido AP26113 muestra una fuerte actividad antitumoral en pacientes con CPNM resistentes a Xalkori® y no resistentes a Xalkori.

AP26113 es un novedoso agente dirigido conocido como inhibidor de la tirosina quinasa. Inhibe de forma potente las formas activadas mutantes de ALK y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRm), pero no inhibe el EGFR nativo.

Los investigadores llevaron a cabo un estudio multicéntrico de fase 1/2 de búsqueda de dosis abierta de AP26113 en pacientes con ALK positivo y determinaron que AP26113 fue generalmente bien tolerado. Se observó una respuesta objetiva en 22 (65%) de 34 pacientes con CPNM ALK positivo. La tasa de respuesta en los pacientes tratados previamente con Xalkori fue del 61%; los tres pacientes sin Xalkori respondieron (100%), uno de ellos con una respuesta completa. Ocho de 10 pacientes (80%) con metástasis cerebrales preexistentes tuvieron evidencia radiográfica de regresión, y se notificaron mejoras continuas que duraron más de 40 semanas.

Los investigadores señalan que los datos son inmaduros, pero el 80% de los pacientes siguen con la terapia después de seis meses y hay una marcada respuesta en las metástasis cerebrales.(15)

Ensartinib (X-396)

Ensartinib es un inhibidor de ALK de nueva generación con alta actividad contra una amplia gama de mutaciones ALK conocidas resistentes a crizotinib y metástasis en el SNC. Los resultados clínicos demuestran que Ensartinib es bien tolerado y tiene actividad antitumoral en pacientes con CPNM ALK positivo.

Los resultados se presentaron inicialmente a partir de un estudio de fase 1 de escalada de dosis que se evaluó en pacientes con tumores sólidos avanzados. El grupo de pacientes con CPNM estaba compuesto por pacientes ALK positivos (n=18) que no habían recibido Xalkori® (crizotinib) (n=5) o eran resistentes a Xalkori (n=13). Entre los 11 pacientes ALK positivos evaluables para la respuesta, 6 pacientes tuvieron una respuesta parcial (55%) y 2 tuvieron una enfermedad estable (18%). De los tres pacientes con enfermedad progresiva, también se observó una resistencia adquirida a la actividad anticancerosa de Xalkori.

En un ensayo más amplio, 156 pacientes con CPNM ALK-positivo en estadio IIIb o IV que habían progresado con el tratamiento con crizotinib recibieron al menos 1 dosis de Ensartinib – el 52% de estos pacientes tuvieron una respuesta objetiva. Ensartinib mostró una eficacia confirmada entre los pacientes que albergaban ciertas mutaciones comunes resistentes a ceritinib (F1174L/V o C1156Y) o mutaciones resistentes a alectinib (I1171T/S).

El perfil de seguridad clínica de Ensartinib es hasta ahora favorable y diferente al de otros inhibidores de ALK. Este y otros estudios están en curso para determinar mejor el papel que desempeñará en el tratamiento del CPNM. Ensartinib sólo está disponible actualmente a través de la participación en ensayos clínicos.(16,19)

Xalkori (crizotinib)

Se determinó que el «inhibidor» de ALK Xalkori™ era más beneficioso que la quimioterapia para ciertos individuos con cáncer de pulmón ALK positivo. La investigación publicada en el New England Journal of Medicine fue la responsable de la sustitución gradual de la quimioterapia por los medicamentos de precisión contra el cáncer con inhibidores de ALK.

En el ensayo clínico participaron 343 pacientes de CPNM con ALK hiperactivo que fueron divididos en dos grupos y se compararon directamente los resultados de su tratamiento. Un grupo recibió Xalkori™ y el otro fue tratado con un régimen de quimioterapia estándar con pemetrexed y carboplatino o cisplatino.

De media, los individuos tratados con Xalkori™ experimentaron un control de su cáncer durante casi 11 meses, en comparación con los 7 meses de los que recibieron el régimen de tratamiento con quimioterapia. Los pacientes tratados con Xalkori™ también experimentaron una mayor reducción de los síntomas relacionados con su cáncer y una mejor calidad de vida.

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1. N Engl J Med. 2017 Jun 6. doi: 10.1056/NEJMoa1704795.
2. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al: Ceritinib en el cáncer de pulmón no microcítico reordenado por ALK. New England Journal of Medicine. 2014; 370: 1189-1197.
3. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alcensa versus Xalkori en cáncer de pulmón no microcítico no tratado. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838. doi: 10.1056/NEJMoa1704795.
4. news.cancerconnect.com/alecensa-superior-xalkori-treatment-lung-cancer/
5. Abstract 138PD_PR «Resultados informados por los pacientes (PROs) en ALEX: Un estudio de fase III de Alcensa (ALEC) frente a Xalkori (CRIZ) en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)» presentado por Maurice Pérol durante la sesión de debate de pósteres «Inmunoterapia y TKIs de nueva generación: del tratamiento de segunda línea al de primera línea» el jueves 12 de abril, de 07:45 a 09:00 (CEST) en la sala A. Journal of Thoracic Oncology, volumen 13, número 4, suplemento, abril de 2018
6. Resumen 1298O_PR «Alectinib vs crizotinib en CPNM ALK+ sin tratamiento: Resultados de eficacia en el SNC del estudio ALEX.
7. Resumen 1299O_PR «Resultados primarios del estudio ALUR de fase III de alectinib frente a quimioterapia en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ALK+ previamente tratado.
8. Información de prescripción completa de Zykadia® (ceritinib).
9. Lovly, C., L. Horn, W. Pao. 2016. Perfiles moleculares del cáncer de pulmón. Mi genoma del cáncer. Carcinoma de pulmón de células no pequeñas. (Actualizado el 28 de marzo). Consultado el 22 de marzo de 2017.
10. Soria JC, et al. Ceritinib de primera línea frente a quimioterapia basada en platino en cáncer de pulmón no microcítico avanzado con reordenamiento ALK (ASCEND-4): Un estudio de fase 3 aleatorizado y abierto. The Lancet. 2017; 389(10072):917-929.
11. La FDA aprueba lorlatinib para el tratamiento de segunda o tercera línea del CPNM metastásico ALK-positivo
12. J Clin Oncol. 2019 Mar 20. Epub ahead of print
13. Brigatinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico refractario a crizotinib: A Randomized, Multicenter Phase II Trial
14. El estudio de fase III muestra que Alecensa® de Genentech fue superior a Crizotinib en un tipo específico de cáncer de pulmón
15. Camidge DR, Bazhenova L, Salgia R, et al. Resultados actualizados de un estudio de búsqueda de dosis por primera vez en humanos del inhibidor de ALK/EGFR AP26113 en pacientes con tumores malignos avanzados. 2013 European Cancer Congress. Abstract 3401.
16. Horn L, Infante J, Blumenshcein G, et al. Un ensayo de fase I de X-396, un nuevo inhibidor de ALK, en pacientes con tumores sólidos avanzados. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8030)
17. La FDA de los Estados Unidos amplía el uso de Xalkori para tratar una forma rara de cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. Disponible aquí. Consultado el 11 de marzo de 2016.
18. NSCLC; Lung Cancer. 2019;138:79-87
19. Lancet Respir Med. 2020;8:45-53
20. Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. La FDA aprueba brigatinib para el CPNM metastásico ALK-positivo. 22 de mayo de 2020. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-brigatinib-alk-positive-metastatic-nsclc. Consultado el 26 de mayo de 2020.

https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-brigatinib-alk-positive-metastatic-nsclc.