Los glóbulos rojos constituyen la gran mayoría de las células en circulación en el cuerpo humano. La cantidad de glóbulos rojos influye en la viscosidad de la sangre. La producción de glóbulos rojos está sometida a un control exquisitamente sensible. Cualquier alteración de este sistema puede conducir a un aumento de la producción de glóbulos rojos – eritrocitosis – lo que conduce a un aumento de la viscosidad, con consecuencias clínicas.
Eritrocitosis
Los glóbulos rojos constituyen la gran mayoría de las células en circulación en el cuerpo humano. La cantidad de glóbulos rojos influye en la viscosidad de la sangre. La producción de glóbulos rojos está sometida a un control exquisito. Cualquier alteración de este sistema puede conducir a un aumento de la producción de glóbulos rojos -eritrocitosis-, lo que conlleva un aumento de la viscosidad, con consecuencias clínicas.
Eritrocitosis
Se produce una eritrocitosis absoluta cuando hay un aumento de la masa de glóbulos rojos superior al 125% de la prevista para la masa corporal del individuo.1 Esto se puede medir. Si el nivel de hematocrito (Hct) es superior a 0,60 en un varón o a 0,56 en una mujer, se ha demostrado que la masa de glóbulos rojos está aumentada, y puede asumirse en estos casos que existe una eritrocitosis absoluta. La hemoglobina (Hb) superior a 18,5 g/dl o el Hct superior a 0,52 en un varón se consideran elevados y justifican una investigación adicional. Las cifras equivalentes para las mujeres son 16,5 g/dl y 0,48. Estas cifras no siempre se traducen en una eritrocitosis absoluta, como se ha demostrado en un estudio comparativo,2 y puede ser necesario medir formalmente la masa de glóbulos rojos para establecer la presencia de una eritrocitosis absoluta. Los glóbulos rojos contienen hemoglobina, que suministra oxígeno a los tejidos. El suministro de oxígeno a los tejidos está bajo control fino y la hormona producida en respuesta a la hipoxia es la eritropoyetina (EPO). La EPO es producida principalmente por los riñones. Cualquier caída de los niveles de oxígeno en los tejidos en los riñones dará lugar a un aumento de la producción de EPO y, en consecuencia, a una eritrocitosis.
Clasificación de las eritrocitosis
Cuando se establece una eritrocitosis, es necesario buscar una causa. Una eritrocitosis absoluta puede clasificarse en función de su etiología. Las eritrocitosis se clasifican como primarias si existe un defecto intrínseco en las células progenitoras eritroides de la médula ósea, o secundarias si el aumento de la masa de glóbulos rojos es consecuencia de factores externos a la célula progenitora eritroide (es decir, un aumento de la producción de EPO por cualquier causa, que impulsa la producción de glóbulos rojos).
Las eritrocitosis primarias y secundarias pueden subdividirse en grupos congénitos y adquiridos (véase la Tabla 1). Las eritrocitosis primarias tendrán un nivel de EPO inferior al normal, ya que el defecto intrínseco del progenitor es el responsable de la producción de glóbulos rojos, y la respuesta fisiológica a esto es la depresión de los niveles de EPO. En las eritrocitosis secundarias, los niveles de EPO serán normales (inadecuados para una Hb elevada) o elevados, ya que la EPO está impulsando la eritrocitosis.
Eritrocitosis primarias
Congénitas primarias
Una eritrocitosis congénita puede surgir debido a mutaciones del receptor de la EPO. En circunstancias fisiológicas normales, la EPO se acopla a su receptor y se producen una serie de acontecimientos que conducen a la transcripción de genes y a un aumento de la producción de glóbulos rojos. Este proceso se desactiva después de unos 30 minutos cuando la SHP-1 se une al receptor y se detiene la producción de glóbulos rojos. Las mutaciones del receptor de la EPO conducen a la truncación del receptor por encima del sitio de unión de la SHP-1, por lo que la unión de la SHP-1 no puede producirse, el receptor permanece en estado «activado» y la producción de glóbulos rojos continúa. Se han descrito al menos 14 mutaciones de este tipo (revisadas por Percy).3 La mutación original4 ha surgido en más de una ocasión de forma independiente.5
Primaria adquirida
La principal eritrocitosis primaria adquirida es la policitemia vera (PV). Surge en la médula ósea a partir de un clon de células progenitoras, que muestran una mayor respuesta a las citocinas, y da lugar a una mayor producción de glóbulos rojos y, con frecuencia, también de glóbulos blancos y plaquetas. El clon tiene una mutación de «ganancia de función» en el exón 14 de JAK2, Val617Phe, que da lugar a una activación constitutiva de JAK2, a un aumento de la señalización descendente y a una mayor proliferación celular.6-Una pequeña minoría de casos no presenta la mutación en el exón 14, sino una serie de mutaciones en una región del exón 12 de JAK2.10 Estos pacientes suelen tener un fenotipo predominantemente eritroide y, antes del descubrimiento de las mutaciones, muchos se habrían descrito como pacientes con eritrocitosis idiopática.11 Se han definido criterios diagnósticos para la PV, que se han simplificado con el descubrimiento del marcador clonal.12,13 En la tabla 2 se describen los criterios diagnósticos actuales para la PV.
Eritrocitosis secundaria
Congénita secundaria
Hay una vía cuidadosamente equilibrada que detecta y responde a los niveles de oxígeno en el cuerpo humano. Esta vía se compone de varias proteínas:
– las prolil hidroxilasas (PHDs), que existen en varias isoformas – PHD1, PHD2 y PHD3;
– el factor inducible por hipoxia (HIF), que consiste en una subunidad alfa inestable y una subunidad beta estable; y
– la proteína supresora de tumores von Hippel Lindau (VHL).
HIF-α también tiene tres isoformas: HIF-1α, HIF-2α y HIF-3α. En condiciones de tensión de oxígeno normal, el oxígeno activa los PHD, que a su vez hidroxilan HIF-α. Esto se une a VHL, y HIF es entonces ubiquinado y destruido en el proteasoma. En condiciones de hipoxia se reduce la hidroxilación, HIF-a escapa a la degradación, se asocia con la subunidad beta y se une al elemento potenciador de la transcripción 3′ al gen de la EPO. Se produce entonces la regulación de la transcripción de la EPO y de otras proteínas, con el consiguiente aumento de la producción de EPO. Las mutaciones en los genes de cualquiera de estas proteínas darían lugar a una proteína anormal, que no se destruiría en condiciones de normoxia; esto conduce a un aumento de los niveles de HIF-α, que luego se desplaza por la vía de la hipoxia, resultando finalmente en un aumento de la producción de EPO.
Se han descrito varias mutaciones que dan lugar a proteínas anormales en individuos con eritrocitosis. Se ha demostrado que todas estas proteínas tienen una función anormal. Se identificó una mutación en el gen PHD2, un cambio heterocigoto C950G, en una familia con eritrocitosis.14 Desde entonces se han identificado otras mutaciones del gen asociadas a la eritrocitosis (revisadas en McMullin).15 El defecto original en la vía de detección de oxígeno se descubrió en la proteína VHL cuando se descubrió una extensa familia con eritrocitosis en la zona de Chuvash de Rusia. Estos individuos eran todos homocigotos para una única mutación, C598T.16 Esta mutación, y un número de otras mutaciones heterocigotas compuestas de VHL, se han descrito ahora (revisado en McMullin).15 Una ganancia de función del gen HIF2A, G1609T, se ha descrito en tres generaciones de la misma familia con eritrocitosis.17 Hasta la fecha, se han descrito otros cuatro cambios de aminoácidos en la proteína asociados a la eritrocitosis.15
Una Hb de alta afinidad se unirá fuertemente al oxígeno y lo liberará menos fácilmente a los tejidos. Esto provocará una hipoxia tisular y una eritrocitosis compensatoria. Se han identificado más de 90 variantes de Hb de este tipo, lo que constituye una causa de eritrocitosis secundaria.18 Otra causa poco frecuente de eritrocitosis secundaria congénita es la deficiencia de bifosfoglicerato mutasa, en la que una mutación en el gen de la bifosfoglicerato mutasa conduce a una disminución de los niveles de la enzima, lo que da lugar a niveles bajos de 2,3 bifosfoglicerato y a un aumento de la unión de oxígeno por parte de la Hb, hipoxia tisular y eritrocitosis.19
Secundaria adquirida
Cualquier cosa que lleve a un aumento de la producción de EPO puede producir una eritrocitosis. Esto puede ocurrir cuando hay hipoxia central por cualquier enfermedad cardíaca o pulmonar. La hipoxia local de los riñones también conducirá a un aumento de la producción de EPO y a una eritrocitosis resultante. La EPO también puede producirse de forma patológica. Esto se ha descrito en una variedad de tumores en los que el ARN de la EPO se identifica en los tejidos tumorales en combinación con el aumento de los niveles de EPO circulante. La administración iatrogénica de fármacos también puede provocar una eritrocitosis secundaria. Esto puede hacerse deliberadamente con la EPO para aumentar los niveles de Hb y, por tanto, el rendimiento deportivo. También se observa con la administración de andrógenos. Las causas de la eritrocitosis secundaria adquirida se enumeran en la Tabla 1.
Eritrocitosis idiopática
Queda un pequeño grupo de pacientes que no tienen una causa identificada para su eritrocitosis y que, en consecuencia, son diagnosticados de eritrocitosis idiopática. Los procesos patológicos probables para una mayor investigación pueden identificarse sobre la base de los niveles de EPO, pero en muchos casos no se puede identificar ninguna causa.
Pista de investigación
Una vez que se ha establecido una eritrocitosis mediante la repetición de las pruebas y la medición de la masa de glóbulos rojos si es necesario, es esencial realizar una historia clínica completa y un examen físico completo. Debe explorarse cualquier posible diagnóstico, por ejemplo, investigaciones respiratorias en un individuo con antecedentes de enfermedad respiratoria. En aquellos casos en los que la causa de la eritrocitosis no está clara, un primer paso en la investigación posterior sería medir el nivel de EPO. Esto divide a los individuos en dos grupos: aquellos con niveles bajos o ausentes, que pueden tener un defecto en la vía de señalización de la EPO, y aquellos con niveles inapropiadamente normales o elevados, en los que debe buscarse una fuente de EPO. Esto incluiría la investigación de la vía de detección de oxígeno (véase la figura 1).
Manejo
Para los pacientes con PV existen directrices utilizadas en la práctica para su manejo.20 Estas incluyen aspirina para todos los que puedan tolerarla, venesección hasta un nivel de Hct de 0,45 y agentes para reducir los recuentos celulares, dirigidos por la edad, las complicaciones y los síntomas. La proteína mutante JAK2 constituye un objetivo específico para el tratamiento, y se están desarrollando varios agentes. Es probable que los ensayos clínicos dirigidos a esta proteína se sumen al arsenal terapéutico para la PV en el futuro.21
En muchas de las otras eritrocitosis secundarias, como las derivadas de enfermedades cardíacas o respiratorias, hay pruebas limitadas para guiar el tratamiento y considerar cuándo puede ser apropiada la venesección, y a qué nivel específico de Hct. Se requiere una estrecha relación con especialistas específicos, como los cardiólogos pediátricos.20
Eventos clínicos
En muchas de las eritrocitosis congénitas más recientemente descritas, y en la eritrocitosis idiopática, hay una escasez de evidencia en torno a las consecuencias clínicas y el manejo efectivo. El grupo más numeroso en el que se han estudiado las consecuencias clínicas de las eritrocitosis es el de las personas con la mutación C598T de VHL en Chuvashia, Rusia. Un grupo de homocigotos con esta mutación tuvo una mediana de supervivencia inferior a la de los controles no afectados, y el aumento de la mortalidad se debió a eventos tromboembólicos.22 En los otros defectos de la vía de detección de oxígeno de los que se ha informado, hay un pequeño número de informes en familias de individuos que presentan eventos trombóticos graves a edades tempranas.15 Esto sugiere, pero no prueba, que el aumento de los niveles de Hct con eritrocitosis que causa un aumento de la viscosidad puede conducir a un aumento de la morbilidad y la mortalidad; como tal, la reducción de los niveles de Hct por venesección podría ser beneficiosa.
Venesección
La venesección puede ser una medida terapéutica para aquellos con eritrocitosis congénita o idiopática. Debe considerarse en cada paciente si es probable que sea una medida terapéutica necesaria y beneficiosa. Hay que tener en cuenta los síntomas que presenta el paciente, los antecedentes y, si se dispone de ellos, los de los miembros de la familia afectados de forma similar. Si se lleva a cabo la venesección, también se necesita un objetivo de nivel de Hct terapéutico. El único objetivo basado en la evidencia para la Hct es 0,45, el objetivo aconsejado para aquellos con PV sobre la base de un estudio retrospectivo que demostró que la incidencia de eventos tromboembólicos aumentaba si la Hct estaba por encima de este punto de corte.23 Este objetivo sería muy difícil de alcanzar en aquellos con eritrocitosis congénita y puede no ser de ningún beneficio. Un objetivo de 0,50 es más alcanzable en aquellos en los que se lleva a cabo un programa de venesección.
Aspirina
En PV se ha demostrado que la administración de dosis bajas de aspirina es beneficiosa, con una incidencia significativamente reducida de eventos tromboembólicos en aquellos que siguen el tratamiento en el estudio de la Colaboración Europea sobre dosis bajas de aspirina (ECLAP).24 Excepto en aquellos con una contraindicación específica, se trata de una terapia relativamente segura y debería considerarse en aquellos con eritrocitosis, ya que es una forma de bajo riesgo de reducir potencialmente la posibilidad de eventos tromboembólicos.
Conclusión
Una eritrocitosis puede surgir de causas primarias y secundarias. La investigación debe ser dirigida por el nivel de EPO, y puede entonces explorar la señalización de EPO en aquellos con niveles bajos de EPO o la investigación de la detección de oxígeno en aquellos con niveles normales o elevados. El tratamiento está dirigido por la causa primaria de la eritrocitosis. En las eritrocitosis congénitas, es necesario considerar la venesección (hasta un nivel de Hct alcanzable) y la administración de dosis bajas de aspirina. Hay poca evidencia disponible para apoyar las decisiones de gestión en este grupo. ■
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