Resumen
El cáncer que se ha extendido al líquido y los tejidos del cerebro y la médula espinal, llamado metástasis leptomeníngea, es difícil de tratar. No estaba claro cómo sobreviven las células cancerosas en este espacio. Un nuevo descubrimiento demuestra que las células cancerosas se reprograman para competir con otras células por el hierro.
El cáncer que se extiende al líquido y los tejidos que rodean el cerebro y la médula espinal puede tener efectos devastadores. La enfermedad, denominada metástasis leptomeníngea, puede causar dolor, convulsiones, dificultad para pensar y pérdida de control muscular, intestinal y vesical. En los últimos 20 años, se ha vuelto más común porque las personas viven más tiempo después del tratamiento de sus tumores primarios.
Los tratamientos actuales para la metástasis leptomeníngea son la quimioterapia y la radioterapia, pero ninguno es muy eficaz para destruir las células cancerosas. Una de las razones es que este líquido, llamado líquido cefalorraquídeo (LCR), está en gran parte sellado del resto del cuerpo por una barrera hermética. Normalmente, esta barrera protege el cerebro y la médula espinal, pero cuando las células cancerosas consiguen invadir el espacio, es difícil que penetren tratamientos como la quimioterapia. La radioterapia es difícil de administrar sin dañar la médula espinal o la función cerebral.
Además, los médicos han estado desconcertados por cómo crecen las células cancerosas en el LCR. Hay una escasez de hierro en la zona de la que dependen las células cancerosas para apoyar su crecimiento. Ha sido un poco misterioso cómo las células sobreviven en este entorno estéril -parecen desafiar las probabilidades y no tienen ningún punto débil evidente al que dirigirse.
Ahora, un equipo de investigadores del Memorial Sloan Kettering dirigido por la neurooncóloga Adrienne Boire puede haber encontrado el poder secreto de las células cancerosas: se reprograman para engullir todo el hierro cercano. Al acaparar este nutriente, las células cancerosas se aseguran de seguir vivas y crecer mientras que otras células -sobre todo las inmunitarias que han entrado en el mismo espacio- se quedan cortas.
«Es una solución elegante por parte de la célula cancerosa», dice la Dra. Boire. «Es una biología realmente única que les permite ganar la competición». Los investigadores publicaron su descubrimiento el 16 de julio en Science. Dicen que el hallazgo también apunta a una posible estrategia para el tratamiento.
Caja de herramientas genómicas
Para investigar cómo sobreviven las células cancerosas en el LCR, los investigadores analizaron muestras de líquido tomadas de cinco pacientes con metástasis leptomeníngeas. Colaboraron con el laboratorio de Dana Pe’er para llevar a cabo una prueba denominada secuenciación de ARN unicelular de las células cancerosas en el fluido.
El análisis reveló que las células cancerosas aumentan su actividad de un gen llamado Lipocalina-2. La proteína fabricada por este gen se une al hierro. Las células inmunitarias también utilizan esta proteína cuando luchan contra las bacterias. Pero en el LCR, las células cancerosas aumentan sus niveles de proteína Lipocalina-2 para competir con las células inmunitarias por el hierro del entorno. Es como crear un imán más fuerte que las células inmunitarias para recoger más clips.
«Es nefasta la forma en que las células cancerosas explotan la Lipocalina-2 para obtener una ventaja sobre las células inmunitarias», explica el Dr. Boire. La célula cancerosa puede mirar a través de su genoma -el conjunto de ADN- y desplegar los genes que le dan una ventaja crítica de supervivencia. Por el contrario, las células inmunitarias del LCR se ven perjudicadas. Carecen de la capacidad de las células cancerosas para acceder a diferentes partes de la caja de herramientas genómicas.
El hecho de saber que el hierro desempeña un papel tan importante en la metástasis leptomeníngea llevó a los investigadores a su siguiente pregunta: ¿Qué pasaría si se pudiera cortar el acceso al hierro y matar de hambre a las células cancerosas? En modelos de ratón para la enfermedad, probaron si el hierro podía unirse con compuestos químicos llamados quelantes del hierro. Administraron los quelantes directamente en el líquido cefalorraquídeo. Como se esperaba, esto ralentizó el crecimiento de las células cancerosas.
«Me recuerda a cuando dos niños se pelean por un juguete y el padre dice: ‘Ya está, se lo quito. Nadie lo coge'», dice el Dr. Boire.
Es nefasta la forma en que las células cancerosas aprovechan la Lipocalina-2 para obtener una ventaja sobre las células inmunitarias.
Preguntas más amplias
Los investigadores están trabajando para llevar esta terapia a un ensayo clínico. Creen que el tratamiento será seguro si los quelantes no se escapan del LCR. «Cuando el cáncer entra en el LCR, queda sellado en su propio ecosistema, por lo que es difícil de tratar. Pero si se pueden administrar fármacos en ese espacio, los tratamientos no van a ninguna otra parte, por lo que los efectos secundarios son limitados.»
El Dr. Boire dice que el descubrimiento también plantea preguntas intrigantes sobre por qué las células inmunes pueden comportarse de manera diferente alrededor del cerebro y la médula espinal. Normalmente, las células inmunitarias pueden producir Lipocalina-2 y competir por el hierro, por lo que algo las está inhabilitando.
«Si lo descubrimos, posiblemente podríamos ayudar a los pacientes con cánceres del sistema nervioso central a beneficiarse de las terapias inmunitarias, que a menudo no funcionan en el sistema nervioso por razones que no entendemos», dice el Dr. Boire. «Esto es potencialmente importante para la investigación y la biología del cáncer. Así es la ciencia: estás buscando en una dirección y luego descubres un rincón de algo que es realmente interesante».
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