ASA

Un varón de 45 años al que se le había diagnosticado recientemente una depresión tras perder su trabajo se presentó en el Servicio de Urgencias quejándose de náuseas, dolor abdominal y un episodio de vómitos con sangre. También se quejaba de una leve falta de aire y un ligero zumbido en los oídos. Tres horas antes había tomado aproximadamente cincuenta tabletas de aspirina de 325 mg. No había antecedentes médicos significativos.

En la exploración física parecía tener náuseas y estar diaforético. Su pulso era de 110, la presión arterial de 140/80, la frecuencia respiratoria de 26 y la temperatura de 38,2. Los pulmones estaban limpios a la auscultación y el abdomen estaba leve y difusamente sensible.

1)¿Cuáles son los principios de evaluación y tratamiento inmediatos?

2)¿Cómo se confirma rápidamente el uso de salicilatos?

3)¿Cómo debe tratarse a este paciente?

Salicilatos

El ASA se absorbe rápidamente con niveles máximos obtenidos a las 4 horas. La dosis terapéutica es de 15 mg/kg y la dosis en la que puede producirse una toxicidad potencialmente mortal es de aproximadamente 150 mg/kg. En situaciones de sobredosis provoca un desacoplamiento de la fosforilación oxidativa que da lugar a una disminución del ATP, a un aumento del catabolismo y la oxidación, a una mayor liberación de calor con hipertermia, a un mayor consumo de O2, a una mayor producción de CO2, a un aumento de la demanda de sustrato, a un aumento de la gluconeogénesis, a una descomposición de los lípidos y a una cetosis. La inhibición de la enzima del ciclo de Kreb conduce al metabolismo anaeróbico y a la acidosis láctica. Además, provoca una estimulación directa del centro respiratorio que da lugar a una alcalosis respiratoria. La alteración mixta ácido-base de la alcalosis respiratoria y la acidosis metabólica con brecha aniónica es sugestiva de toxicidad por salicilatos.

La evaluación inicial de un paciente que ha ingerido una sobredosis de salicilatos debe incluir una evaluación cuidadosa de los signos vitales, prestando especial atención a la profundidad y la frecuencia de las respiraciones, así como a la temperatura. Dado que el ácido acetilsalicílico es un irritante gastrointestinal, es característica la aparición temprana de náuseas, dolor abdominal y vómitos sanguinolentos. La presencia de acúfenos y letargo indican que una cantidad significativa de salicilato ha entrado en el SNC. La presencia adicional de confusión, coma, convulsiones o cualquier presentación neurológica inespecífica debe aumentar aún más la sospecha de sobredosis de salicilato. Los pulmones deben ser auscultados cuidadosamente porque el edema pulmonar no cardiogénico puede ocurrir con grandes ingestas de salicilatos y su presencia limitará el tratamiento con bicarbonato de sodio.

Se puede realizar una simple prueba de cabecera para confirmar el uso de salicilatos mientras se espera un nivel sérico. Dos gotas de cloruro férrico ( FeCl3) colocadas en un ml de orina adquirirán un color púrpura si el paciente ha ingerido un mínimo de una aspirina en las últimas 24 horas. Esta prueba confirma que se han tomado salicilatos, pero no confirma que se haya ingerido una sobredosis.Además, una determinación de cetonas en orina a pie de cama suele ser positiva debido al aumento del metabolismo de los ácidos grasos causado por la sobredosis de salicilatos. La gasometría arterial suele mostrar un patrón mixto de alcalosis respiratoria (debido a la estimulación del centro respiratorio) y acidosis metabólica.

La combinación de estos síntomas, signos y pruebas de rápida obtención permite al clínico confirmar rápidamente una ingesta de salicilatos e iniciar intervenciones terapéuticas tempranas mientras se espera el nivel de salicilatos. Los pacientes que están gravemente enfermos en el momento de la presentación deben recibir oxígeno, un oxímetro de pulso y un monitor cardíaco, y se les debe colocar un acceso intravenoso y un catéter de Foley. Debe reconocerse la naturaleza protectora de la hiperventilación inducida para mantener la alcalemia. El mantenimiento del pH analcalémico es fundamental para evitar que el fármaco salga del torrente sanguíneo y entre en el SNC. La administración de un agente sedante que disminuye el impulso respiratorio, como una benzodiacepina, ha conducido a una muerte rápida. Si el paciente va a ser intubado, debe tenerse cuidado de mantener la a menudo profunda alcalosis respiratoria durante y después de la intubación

También es esencial la reposición de líquidos y electrolitos, ya que es común la pérdida de volumen secundaria a los vómitos, la hiperventilación y la diaforesis. Todos los pacientes envenenados con salicilatos corren el riesgo de sufrir hipoglucemia y debe suministrarse dextrosa en los líquidos intravenosos. El lavado gástrico puede ser muy útil para grandes ingestas que se presenten de forma precoz, pero en el momento en que la mayoría de los pacientes se presentan la administración de carbón activado es probablemente más importante.

El bicarbonato sódico es una herramienta terapéutica clave en el manejo de la salicilatotoxicidad. La acidemia de cualquier etiología debe tratarse de forma agresiva, ya que facilita la entrada de salicilato en el cerebro y otros tejidos y puede conducir a un rápido deterioro. La alcalinización de la orina con bicarbonato aumenta la forma ionizada menos móvil y no permeable del salicilato en la orina, ya que el ácido salicílico es un ácido débil ( pKa 3,5 ). Esto «atrapa» el ácido salicílico en la orina, donde se excreta, mejorando así la eliminación del salicilato del cuerpo. Cuando el pH de la orina aumenta de 5 a 8, el aclaramiento renal del salicilato aumenta de 10 a 20 veces. Cualquier paciente que manifieste signos o síntomas de salicilismo con un nivel superior al rango terapéutico ( 2,2 mMol/L ) debe ser sometido a una alcalinización. Deben administrarse inmediatamente dos ampollas (1 – 2 mEq/Kg) de bicarbonato de sodio, y luego 3 ampollas de NaHCO3 (132 mEq) en 1 litro de D5W a un rango de líquido de mantenimiento de 1,5 a 2 veces. El objetivo es mantener el pH de la orina entre 7,5 y 8 y el pH de la orina debe seguirse cada hora. La gasometría también debe seguirse para evitar un pH arterial superior a 7,55. Si hay dificultad para lograr la alcalinización urinaria, la hipopotasemia, la depleción de volumen o la excreción de ácidos orgánicos son posibles etiologías. La alcalinización está contraindicada cuando la carga de volumen no puede ser tolerada debido a la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia renal, el edema cerebral o el edema pulmonar no cardiogénico. Los pacientes con estas complicaciones y toxicidad deben recibir diálisis. Otras indicaciones para la hemodiálisis son la falta de respuesta satisfactoria a la alcalinización, la persistencia de alteraciones del SNC, el deterioro progresivo de las constantes vitales, las alteraciones ácido-base o electrolíticas graves, o un nivel superior a 7,2 mMol/L a las 6 horas de la ingestión. Cualquier paciente con un nivel inicial superior a 8,7 mMol/L debe ser considerado para una hemodiálisis inmediata.

Se recomienda el ingreso en el hospital de cualquier paciente con una intoxicación aguda y síntomas significativos, independientemente de los niveles, o cualquier anomalía de los gases sanguíneos arteriales.

Los bebés con cualquier evidencia clínica de salicilismo, así como los adultos que toman salicilatos de forma crónica y tienen evidencia clínica de salicilismo, tienen un riesgo particularmente alto y deben ser ingresados. La falta de descenso de los niveles séricos en las determinaciones seriadas es también una indicación de ingreso.

La correlación entre la toxicidad y los niveles séricos de salicilatos es, desafortunadamente, pobre. El normograma de Done, ampliamente utilizado, sólo es útil en ciertas situaciones estrechamente definidas y, en general, no debería utilizarse. Fue desarrollado en una población pediátrica para ser utilizado sólo 6 horas después de una única ingestión aguda de aspirina no entérica, cuando se sabe que el pH sérico es de 7,4. Se ha demostrado que el normograma tiene un escaso valor predictivo en poblaciones adultas. Debido a que existen numerosos informes de casos de pacientes con determinaciones iniciales presumiblemente benignas de salicilato que se deterioraron posteriormente, es obligatorio repetir las pruebas de los niveles séricos cada 2 a 4 horas después de la ingestión hasta que se determine un nivel máximo y haya evidencia consistente de un nivel en descenso. Puede producirse un retraso en la absorción debido a un pilorospasmo, una estenosis pilórica o una obstrucción de la salida gástrica inducida por el salicilato. Pueden producirse muertes en las primeras 6 horas, por lo que debe extraerse un nivel inmediatamente después de la presentación. Debe extraerse una gasometría arterial simultánea para que el nivel pueda interpretarse a la luz del suero. Cuando el paciente está acidémico, una mayor cantidad del fármaco sale del torrente sanguíneo para entrar en los tejidos y en el LCR. Por lo tanto, un nivel sérico decreciente puede reflejar una redistribución con el aumento de la toxicidad en lugar de un aumento del aclaramiento del fármaco con la disminución de la toxicidad. En resumen, los signos y síntomas clínicos de los pacientes tienen la máxima prioridad, el nivel de salicilato en suero se utiliza junto con la ABGpH, y los niveles deben ser seguidos de forma regular hasta que esté claro que se ha alcanzado un nivel máximo y que se está produciendo la eliminación del fármaco del cuerpo.¡

Salicilatos

Farmacocinética

– el AAS simple se absorbe rápidamente con niveles máximos a las 4 horas

– el ECASA necesita un entorno alcalino para disolverse

– el pilorospasmo a grandes dosis con formación de bezoares retrasa los niveles máximos

– se conjuga y se excreta renalmente (!orden primero a dosis bajas, orden cero a dosis altas

– unión a albúmina saturada a dosis bajas

– T1/2 puede aumentar a 15 – 30 horas

– dosis terapéutica = 15 mg/kg

– dosis tóxica 150 mg/kg

Patofisiología

1) desacopla la fosforilación oxidativa

( disminución del ATP, aumento del catabolismo y de la oxidación, aumento de la liberación de calor,aumento del consumo de O2, aumento de la producción de CO2, aumento de la demanda de sustrato,

aumento de la gluconeogénesis, degradación de lípidos, cetosis )

2) estimulación directa del centro respiratorio ( alcalosis respiratoria )

3) inhibición de las enzimas del ciclo de Krebs ( metabolismo anaeróbico – lactato )

4) estimulación medular suprarrenal – hiperglucemia a menos que se agoten las reservas de glucógeno

puede haber hipoglucemia cerebral a pesar de una glucosa sérica normal

Resultados netos

hipertermia

glucosuria, cetonemia, hipo/hiperglucemia

Los ABG muestran resp alk y AGMA a no ser que sean co-ingestantes

Litos – Na, H,K bajos, volumen debido a vómitos

alcalosis – pérdidas renales de Na, K, HCO3

efectos directos sobre los túbulos – aumento de la pérdida de K

desacoplamiento – disminución del ATP, aumento de Na/H2O intracelular/ K extracelular

Clínica

– 3 grupos de Sx agudos

1) tinnitus/ alteración de la audición

2) hiperventilación ( aumento del Vt ), vómitos, deshidratación, hipertermia, alteraciones del SNC

3) edema pulmonar, IRA, hemorragia digestiva

– acúfenos, disminución de la agudeza auditiva, sordera

– vértigo

– hiperventilación

– alteraciones GI – n, v

– AMS – hiperactividad, agitación, delirio, alucinaciones, convulsiones,letargo, estupor, coma(raro)

Acidosis metabólica cerebral

El desacoplamiento conduce a un metabolismo anaeróbico

Hipoglucemia del SNC

El edema cerebral es causa de muerte

– cualquier aumento de la temperatura es una indicaciónn de toxicidad grave (ox phos desacoplado)

– Estimulante del SNC – hiperV ( aumento del Vt,RR, suspiros, alcalosis respiratoria)

– interferencia con el ciclo de Kreb ( ? quelación de Mg) con aumento de la producción de lactato y cetosis conduce a acidosis metabólica

– acidosis metabólica debido a lactato y cetonas

– cambios ácido-base mixtos ( la acidosis de resp y met es terminal y casi siempre una DO mixta )

barbas, BZ, EtOH, TCA todos embotan la respuesta de resp, si la DO de ASA pura, entonces la respacidosis sugiere una NCPE o una depresión severa del SNC

– la acidemia de cualquier causa debe ser tratada de forma agresiva ya que facilita la entrada en el cerebro/tejidos

– la depleción de volumen puede ser prominente secundaria a taquipnea, fiebre, vómitos, diaforesis

– cetoácidos, hipoglucemia, hiperglucemia

– hipertermia por desacoplamiento de la fosforilación oxidativa

– disminución de la glucosa en LCR frente a la plasmática

– hematológica – disminución de protrombina, PLT dysfn

– NCPE – ( Ddx )

aspiración

post-ictal y neurogénica

ASA intoxicación con hipoxia ( mecanismo oscuro )

PE, uremia, opioides, cocaína, gran altitud, eclampsia, inhalantes tóxicos

– NCPE ( factores de riesgo )

Edad > 30, ingesta crónica, fumador, MA, Sx del SNC,

– experimentalmente parece haber un nivel crítico de salicilato en LCR que se correlaciona con la mortalidad. La acidosis sistémica aumenta el aumento de los niveles de salicilato en el cerebro a través de la BBB. Por lo tanto, la alcalinización tanto de la sangre como de la orina es importante.

Evaluación en cinco minutos

1) VS anormal – aumento de RR, aumento de Vt, Temperatura

2) estado mental – acúfenos, letargia, AMS, confusión

3) edema pulmonar no cardiogénico

4) Sx abdominal – n,v, dolor, vómito teñido de sangre, hematemesis macroscópica

5) orina – FeCl3, cetonas – confirma uso, no sobredosis

6) Chemstrip – hipoglucemia es infrecuente pero grave

7) ABG – alcalosis respiratoria, met acidosis ( alteración mixta )

8) nivel de ASA, electrolitos

– FeCL3 – varias gotas de FeCl3 al 10% en un ml de orina – color púrpura

detecta 1 ASA las últimas 24 horas

falso pos con cetonas, fenotiazinas

confirma el uso, no sobredosis

– fenastix – se vuelve marrón con ASA o fenotiazinas

menos fiable que FeCl3

Correlación entre toxicidad y niveles séricos de salicilatos

– pobre correlación con niveles séricos

– repetir prueba de niveles obligatoria q2-4h con ABG concurrente

– la caída puede reflejar la redistribución más que el aclaramiento

– se da la máxima prioridad a los signos y síntomas clínicos de los pacientes y el nivel de salicilato sérico se utiliza junto con el pH de la ABG

Normograma hecho

– dosis única, un solo fármaco

– tiempo de ingestión conocido

– fn renal normal

– sólo ASA simple

– asume la eliminación de primer orden

– no tiene en cuenta el pH

– desarrollado para la población pediátrica y tiene un valor limitado

– la estratificación de la gravedad es pobre – el letargo y la coagulopatía son leves o moderados

– pH sérico 7.4 ( siempre hacer ABG concurrente )

– no para ECASA, salicilato de metilo

– al menos 6 horas después de la ingestión

– el nivel de conciencia y la presencia de acidosis son mucho más importantes que cualquier nivel

– la acidemia significa que más salicilato sale de la sangre hacia los tejidos, LCR .La interpretación de los niveles plasmáticos siempre debe tener en cuenta el pH sanguíneo y la distribución resultante. Un descenso puede reflejar un aumento de la distribución en los tejidos (aumento de la toxicidad) o un aumento del aclaramiento (disminución de la toxicidad).

– absorción retardada con pilorospasmo, estenosis pilórica, outletobstruction gástrica

– T1/2 aumenta a niveles tóxicos para 2 de 5 vías ( cinética de orden cero )

– disminución de la unión a proteínas y aumento del Vd

Trampeo iónico

1) el ácido salicílico tiene pKa = 3 ( 99.99 % ionizado a pH 7

2) la forma no ionizada atraviesa las membranas lipídicas ( células, BBB, túbulos renales )

3) la forma no ionizada se equilibra a través de las membranas

4) los fármacos se concentran en el compartimento en el que están más ionizados

Tratamiento

1) oxígeno, O2 sat, monitor cardíaco, NIBP, línea iv, Foley

cbc, smac, pt/ptt, APAP, niveles de ASA, ABG, test de FeCL3, análisis de orina

Lavado y carbón

1) hidratación – pérdida de volumen secundaria a v, sudoración, hiperpnea, excreción de carga absoluta, Temperatura

Titir el volumen a la diuresis

2) alcalinizar orina y dar K+

nivel > 35 mg %, ABG anormal, Sx

2-3 amperios NaHCO3 push , luego infundir 3 amperios/1L D5W a 2 vecesmantenimiento

seguir el pH de la orina cada hora, apuntar a pH 7.5 – 8.0

Seguir la ABG – evitar el pH > 7.55

3) glucosa – todos en riesgo de hipoglucemia, pueden tener hipoglucemia del SNC con glu plasmática normal

aumento de O2 cerebral y consumo de glucosa

D5W para aportar sustrato

D10W si hipoglucemia o Sx del SNC

4) vaciado gástrico y carbón – MDAC ( necesita 10:1 )

5) diálisis- precoz

si hay Sx del SNC

insuficiencia renal

edema pulmonar

falta de respuesta al tratamiento

desequilibrio AB grave

nivel > 100 mg% a las 6 h en agudos, 60 en crónico

6) mantener la PCO2 baja – evitar el aumento precipitado de la PCO2 sin dar bicarbonato debido al riesgo de que más ASA se desplace al cerebro; si se sedan ( BZ ) sin mantener la PCO2 morirán; si el paciente se desploma debido a la fatiga respiratoria morirán; se requiere una intubación rápida e hiperventilación; cualquier persona con metabolicacidosis y pH < 7.4 está en fallo respiratorio inminente ( NCPE, SNC grave)

intubar con ketamina

7) Admitir

intoxicación crónica con Sx, independientemente de los niveles

infantes con cualquier evidencia clínica de salicilismo

cualquier anormalidad en la ABG

Sx significativo

falta de descenso de niveles

8) considerar Vt K en todas las ingestas significativas ( inhibición de V, VII, X, II)

9) Manejo de la vía aérea: riesgo de sedación y depresión respiratoria,protección de la resp alk

Diuréticos y alcalinización

– diuresis salina forzada poco mejor que los fluidos orales

– acetazolamida provoca acidosis metabólica

– acidosis aumenta de molécula unida libremente difusible

– se considera la alcalinización con NaHCO3 sb en todos los casos en los que los niveles de salicilatos superen los 35 mg % o hasta que se conozca el nivel

aumento de la fracción ionizada del AAS

disminución de la reabsorción renal

disminución de la entrada de salicilatos en el cerebro y otros tejidos

-. la alcalinización de la sangre y la orina mantendrá el ASA alejado del cerebro además de mejorar la excreción urinaria

– el ácido salicílico es un ácido débil pHa 3.5 – ionizado y menos móvil en los medios alcalinos ( atrapamiento de iones )

– aumentar el pH de la orina de 5 a 8 aumenta el aclaramiento de la orina de 10 a 20 veces

– riesgo de VOL ( ICC, insuficiencia renal, edema cerebral )

– debe corregir la hipocalemia o ésta impedirá la alcalinización de la orina,

la alcalosis desplaza el K intracelularmente

pérdida en la orina y vómitos

– mantener el pH de la orina de 7.5 a 8

– mantener el pH de la sangre < 7.5 ( la alcalemia desplaza la curva de O2 hacia la izquierda)

Extracción extracorpórea

– La DP sólo es un 10 – 25 % tan eficaz como la HD o la HP

– La HD es la más idónea – corrección rápida de volumen, líticos, A-B

– La HP tiene un mejor aclaramiento

Indicciones para la HD

– insuficiencia renal

– ICC

– alteración del SNC persistente

– deterioro progresivo de la VS

– Alteración severa de la AB o de los líticos a pesar del tratamiento agresivo adecuado

– compromiso hepático

– coagulopatía

– nivel de T0 > 120 mg% ( 8.7 mMol/L )

– Nivel T6 > 100 ( 7.2 mMol/L )

Nivel arbitrario es 100 mg%

manifestaciones de órganos finales ( SNC, riñón, pulmón )

Insuficiencia renal

(No se puede eliminar, malos lítos, acidosis )

NCPE ( no puede dar líquidos y HCO3 )

muy enfermo, nivel muy alto, no puede eliminar, líquidos y electrolitos graves

Referencias: Salicilatos

1) Hecho AK : Intoxicación por salicilatos: Importancia de las mediciones de salicilato en sangre en casos de ingestión aguda. Pediatrics 26 : 800-807,1960

2) Dugandzic RM, Tierney MG, et al: Evaluation of the validity of the Donenormogram in the management of acute salicylate intoxication. Ann Emerg Med18:1186-1190,1989

3) Hrnicek G, Skelton J, et al: Pulmonary edema and salicylate intoxication.