Une nouvelle approche dans le cancer de la prostate : Cibler les cellules entourant la tumeur

Le cancer n’existe pas seul dans l’organisme. Il prospère dans ce que l’on appelle le microenvironnement tumoral – l’écosystème de tissus, de vaisseaux sanguins, de cellules immunitaires et de composants non cancéreux entourant une tumeur. De plus en plus de recherches se concentrent sur la compréhension du microenvironnement tumoral car cela pourrait conduire à de nouvelles façons de traiter le cancer.

Une équipe de médecins et de chercheurs du Memorial Sloan Kettering annonce avoir trouvé une protéine au sein du microenvironnement de certains cancers de la prostate qui donne à ces tumeurs le pouvoir de résister à la thérapie. Maintenant qu’ils ont trouvé cette protéine, ils pensent pouvoir la bloquer et empêcher la résistance au traitement. L’étude a été publiée en ligne le 16 juillet dans Cancer Cell.

« Nous avons fait beaucoup de recherches sur le cancer de la prostate au cours des dix dernières années, mais l’accent a surtout été mis sur les changements moléculaires au sein des cellules tumorales elles-mêmes », explique le médecin-scientifique Charles Sawyers, président du programme d’oncologie et de pathogénie humaine de MSK et auteur principal du document. « Jusqu’à présent, examiner le microenvironnement comme cause de résistance au traitement n’était pas vraiment sur notre radar. »

Trouver un moyen de contourner la résistance aux médicaments

Le traitement du cancer de la prostate est personnalisé en fonction de la propagation de la tumeur et de son grade (la probabilité qu’elle se propage à l’avenir). Une maladie de bas grade, à un stade précoce, peut généralement être traitée avec succès par chirurgie ou radiothérapie. Pour les hommes atteints de tumeurs de haut grade qui se sont propagées au-delà de la prostate mais pas à d’autres parties du corps (appelées localement avancées), le traitement standard est soit la chirurgie, soit la radiothérapie, souvent associée à un traitement médicamenteux appelé traitement par privation d’androgènes (TDA).

Le TDA bloque la testostérone et d’autres hormones mâles dont les tumeurs de la prostate ont besoin pour se développer et survivre. Le problème est que de nombreuses tumeurs finissent par trouver un moyen de contourner cette obstruction et recommencent à se nourrir de ces hormones.

Au cours des dernières années, le Dr Sawyers et d’autres ont dirigé le développement de nouveaux médicaments qui aident à restaurer la sensibilité au blocage des androgènes. Mais cela aussi s’est avéré n’être qu’une solution temporaire : De nombreuses tumeurs finissent par reprendre leur croissance. Il reste donc nécessaire de développer de nouvelles approches.

Chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate de haut grade, localement avancé, la maladie revient chez environ 60 % des patients, selon le chirurgien Brett Carver, membre du laboratoire du Dr Sawyers et coauteur de l’article. « Cette nouvelle recherche montre que la résistance au traitement ne vient pas seulement de la tumeur elle-même ; elle peut aussi être causée par un aspect du microenvironnement », explique le Dr Carver.

Connecter la recherche en laboratoire aux échantillons de patients

Parce que le microenvironnement tumoral s’est avéré important dans d’autres cancers, Zeda Zhang, premier auteur de l’article et étudiante au Gerstner Sloan Kettering travaillant dans le laboratoire du Dr Sawyers, a décidé d’étudier le rôle du microenvironnement dans le cancer de la prostate. La recherche dans cet article s’est concentrée en particulier sur l’étude des tumeurs localement avancées traitées par ADT.

Dans des modèles de souris et des cultures cellulaires de cancer de la prostate, ils ont découvert qu’une protéine appelée NRG1 est élevée dans un type de cellule qui entoure les tumeurs de la prostate, appelé cellules stromales. NRG1 active une autre protéine appelée HER3, qui permet aux cellules cancéreuses de contourner l’hormonothérapie bloquée et stimule la croissance tumorale.

« Lorsque des échantillons de tumeurs provenant de patients ayant reçu une thérapie de privation d’androgènes et de ceux qui n’en avaient pas reçu ont été étudiés, les résultats ont été conformes aux attentes », explique l’oncologue médical Dana Rathkopf, autre coauteur de l’article. « Certains des hommes qui avaient reçu une thérapie de privation d’androgènes présentaient également des niveaux accrus de NRG1. »

Développement de médicaments pour différentes cibles

HER3 et une protéine apparentée appelée HER2 sont des cibles courantes pour le traitement du cancer, en particulier le cancer du sein. Mais jusqu’à présent, les médicaments bloquant HER2 et HER3 ont été décevants dans le traitement du cancer de la prostate. Selon le Dr Sawyers, il serait possible de mettre au point un traitement tel qu’un anticorps qui bloquerait ces protéines d’une manière différente de ce qui a été essayé auparavant. « C’est convaincant parce qu’il y a déjà de tels anticorps en développement pour d’autres conditions », dit-il.

Le Dr Carver ajoute qu’un anticorps expérimental particulier utilisé dans le laboratoire a déjà montré que cette approche est susceptible de réussir. Les chercheurs ont rapporté cette découverte dans l’article.

« L’un des points forts de la recherche à MSK est le flux d’informations entre les scientifiques du laboratoire et les médecins de la clinique », conclut le Dr Rathkopf. « Cela nous donne une image plus complète de ce qui se passe, ce qui peut nous aider à prendre des décisions de traitement en temps réel et à améliorer les résultats pour ceux qui ont besoin de nouvelles thérapies. »

Ce travail a été financé par les subventions des National Institutes of Health R01 CA155169-04, R01 CA19387-01, R01 CA166413, R01 CA204232, R00 CA218885-04, P30 CA008748, U54 OD020355, P50 CA092629-14, P30 CA008748-49, P3 CA008748-49-S2, 1R01 MH117406 et P30 CA008748 ; le Howard Hughes Medical Institute, le Starr Cancer Consortium, le Département de la Défense, le Cancer Prevention and Research Institute of Texas, la Fondation Vallee, la Prostate Cancer Foundation, la Dutch Cancer Foundation, la Welch Foundation, la WorldQuant Foundation, la Pershing Square Sohn Cancer Research Alliance, une université du Texas Southwestern (UTSW) Deborah et W. A. Tex Moncrief Jr.A. Tex Moncrief, Jr, et d’une bourse pilote du Harold C. Simmons Cancer Center de l’UTSW. Zeda Zhang est soutenue par un National Cancer Institute Predoctoral to Postdoctoral F99/K00 Transition Award.

Charles Sawyers est un co-inventeur de l’enzalutamide et de l’apalutamide et peut avoir droit à des redevances. Il siège également au conseil d’administration de Novartis et est cofondateur d’ORIC Pharmaceuticals. Il est conseiller scientifique pour Agios, Beigene, Blueprint, Column Group, Foghorn, Housey Pharma, Nextech, KSQ, Petra et PMV. Dana Rathkopf a joué un rôle de consultante ou de conseillère non rémunérée auprès de Genentech/Roche, Janssen Oncology et TRACON Pharma. Elle a reçu des fonds de recherche de AstraZeneca, Celgene, Ferring, Genentech/Roche, Janssen Oncology, Medivation/Astellas/Pfizer, Millennium, Novartis, Taiho Pharmaceutical, Takeda et TRACON Pharma pour son travail à MSK.