Dans le cerveau des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique, une maladie neurodégénérative débilitante, se trouve un signe révélateur qui marque presque tous les cas : des amas de protéines toxiques.
A présent, des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Stanford et leurs collaborateurs ont localisé un gène clé derrière la formation d’un type de ces agrégats nuisibles aux neurones. Ils ont également montré comment l’inhibition de la fonction du gène freine la production de la protéine nocive.
« Nous savons que ces agrégats riches en protéines sont une caractéristique claire de la SLA », a déclaré Aaron Gitler, PhD, professeur de génétique. « Mais cette découverte nous permet d’examiner plus en profondeur comment ces agrégats sont fabriqués, et potentiellement comment nous pouvons entraver ce processus. »
Le gène, RPS25, code pour une pièce de la machinerie cellulaire nécessaire à la création de la crasse à base de protéines qui s’accumule dans certaines formes de SLA et endommage les neurones sains. Lorsque l’activité du gène a été réduite de manière expérimentale – dans la levure, dans les neurones dérivés de patients atteints de SLA et chez les mouches à fruits – Gitler et son équipe ont vu les niveaux de la protéine létale chuter d’environ 50 % dans tous les cas.
L’équipe a également testé la fonction de RPS25 dans des cellules humaines modélisant la maladie de Huntington et l’ataxie spinocérébelleuse, deux autres maladies neurodégénératives qui présentent des « caractéristiques » d’agrégats de protéines similaires à la SLA, a déclaré Shizuka Yamada, un étudiant diplômé du laboratoire de Gitler. Là aussi, l’inhibition du gène a permis d’atténuer les niveaux de mauvaises protéines.
Il est encore tôt, a déclaré Yamada, mais entraver le gène RPS25 semble être une cible prometteuse pour réduire les protéines destructrices observées dans la SLA et même prolonger la durée de vie, comme cela a été observé dans le modèle de la SLA chez la mouche à fruits avec des niveaux d’activité faibles du gène.
Un article détaillant les résultats de la recherche a été publié le 29 juillet dans Nature Neuroscience. Gitler, qui détient la chaire de sciences fondamentales de Stanford Medicine, est l’auteur principal. Yamada est l’auteur principal.
Une autre voie
Aussi connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, la SLA est une maladie qui tue les neurones moteurs, qui sont cruciaux pour toutes les tâches physiques, du brossage des cheveux à la respiration. La cause profonde de chaque cas n’est pas toujours la même ; il existe une multitude de facteurs génétiques qui jouent un rôle dans l’apparition de la SLA. Pourtant, un gène est souvent le coupable. Dans la SLA, il abrite une chaîne d’ADN qui se répète de manière erronée.
Ce sont ces répétitions d’ADN qui se transforment en protéines nocives qui s’accumulent dans le cerveau. Au fur et à mesure que les protéines s’accumulent, elles interfèrent avec les neurones sains, bloquant la capacité des cellules à fonctionner normalement.
En dehors de leurs propriétés toxiques, ce qui est remarquable avec les agrégats de protéines, c’est qu’ils ne sont pas fabriqués comme les autres protéines présentes dans le corps, a déclaré Yamada. « Ces répétitions ne devraient en fait pas du tout être transformées en protéines », a-t-elle déclaré. « Elles proviennent d’un ADN qui n’est pas censé coder pour quoi que ce soit, et pourtant, d’une manière ou d’une autre, les protéines voient le jour quand même. »
Lors de la formation des protéines au fil de l’eau, le ribosome, une sorte de machine moléculaire qui réside dans la cellule, traite l’ARN messager, qui contient le code génétique basé sur l’ADN, et le transforme en matière première d’une protéine. Ce processus s’appelle la traduction et il est initié par un code dans l’ARNm qui indique au ribosome où commencer la traduction. Les répétitions de l’ADN associé à la SLA ne possèdent pas ce code de départ, contrairement à l’ARNm normal.
« La traduction régulière ne fonctionne donc pas avec les répétitions », a déclaré Yamada. Mais il s’avère qu’il existe une solution de contournement moléculaire : un processus de traduction non conventionnel appelé traduction non-AUG associée aux répétitions, ou traduction RAN, qui transforme les répétitions de la SLA en corps protéiques destructeurs.
Mettre un frein à RPS25
Le mécanisme exact de la traduction RAN et son rôle dans la biologie humaine ne sont pas clairs, mais les scientifiques savent qu’il dépend toujours du ribosome. Pour mieux comprendre le processus, Gitler et Yamada se sont tournés vers la levure, un organisme simple qui possède néanmoins les principales protéines et voies des cellules humaines. Un à un, les chercheurs ont diminué la fonction de gènes individuels de la levure et ont surveillé la fonction RAN du champignon. Lorsqu’ils ont réduit la fonction de RAN, plusieurs gènes l’ont influencée, mais un en particulier, RPS25, s’est démarqué. Avec ce gène entravé, la production de la protéine toxique a chuté de 50 %.
Les chercheurs ont également constaté une baisse de 50 % de la protéine toxique lorsqu’ils ont testé comment les neurones dérivés de patients atteints de SLA se sont comportés sans RPS25.
C’est toujours assez cool quand la biologie de la levure peut directement informer la biologie humaine.
« Nous étions vraiment excités de voir la diminution des protéines répétées se reporter sur les cellules humaines », a déclaré Yamada. « C’est toujours assez cool quand la biologie de la levure peut directement informer la biologie humaine ». Comme ces cellules provenaient de patients atteints de SLA, la recherche a offert un aperçu fiable de la façon dont les neurones des personnes atteintes de SLA répondraient à des niveaux plus faibles de RPS25, a-t-elle ajouté.
« Grâce à des analyses génomiques, nous avons pu voir que les répétitions associées à la SLA étaient toujours là ; les séquences n’avaient pas changé », a déclaré Yamada. « Ce qui changeait, c’était la production du ribosome ; les répétitions n’étaient pas transformées en protéines toxiques aussi souvent. »
Casser une partie de la machine à fabriquer des protéines de la cellule peut sembler risqué, mais il s’avère qu’un gène RPS25 défectueux ne gâche pas la production normale de protéines. Pourtant, les chercheurs ont également montré qu’un gène RPS25 inactif n’affecte pas seulement les répétitions de la SLA ; le gène dysfonctionnel a également retardé la production de protéines erronées dans des modèles cellulaires de la maladie de Huntington et de l’ataxie spinocérébelleuse, deux maladies neurodégénératives qui présentent des agrégats de protéines caractéristiques similaires à ceux de la SLA.
Vers plus de complexité
Enfin, les chercheurs se sont tournés vers des modèles de mouche à fruits de la SLA pour étudier comment l’appauvrissement de RPS25 affectait l’insecte dans son ensemble. Non seulement ils ont constaté une diminution similaire des niveaux de protéines toxiques, mais ils ont également constaté une augmentation de la durée de vie chez les mouches qui n’avaient pas de RPS25 pleinement fonctionnelle. Les mouches qui présentaient à la fois la mutation de la SLA et un gène RPS25 fonctionnel sont mortes au 29e jour en moyenne, tandis que celles qui présentaient la mutation de la SLA et des quantités plus faibles de RPS25 ont vécu en moyenne 38 jours. Une mouche à fruits en bonne santé vit environ 50 jours en moyenne.
Les résultats sont intrigants, a déclaré Yamada, mais avant que les scientifiques puissent commencer à poursuivre RPS25 comme cible médicamenteuse, l’équipe a quelques cases à cocher. L’équipe cherche maintenant à savoir comment un modèle animal plus complexe – comme une souris – se comporterait sans RPS25.
« Avec les mouches à fruits, nous avons altéré le gène ; nous ne l’avons pas supprimé complètement », a déclaré Yamada. « Savoir si un animal peut survivre sans le gène entièrement est une grande partie de notre prochaine étape. »
De plus, Yamada a dit, elle et Gitler sont toujours après une image plus claire de la traduction de RAN chez les humains, dans l’ensemble. « Se produit-elle uniquement dans des conditions neurogénératives ? Ou a-t-elle un rôle plus large chez les individus en bonne santé ? « Nous ne connaissons pas encore la réponse à ces questions, et il sera crucial de le découvrir avant de poursuivre RPS25 comme cible thérapeutique. »
Les autres coauteurs de l’étude à Stanford sont les étudiants diplômés Naomi Genuth et Nicholas Kramer, le chercheur postdoctoral Rosslyn Grosely, PhD, la technicienne de recherche Lisa Nakayama, la lycéenne Shirleen Fang, l’assistant de recherche Tai Dinger, Maria Barna, PhD, professeur adjoint de génétique et de biologie du développement, et Joseph Puglisi, PhD, professeur de biologie structurelle.
Des chercheurs de la Mayo Clinic, de l’University College London et de l’University of Southern California ont également contribué à cette recherche.
Gitler est membre de Stanford Bio-X et de l’Institut des neurosciences Wu Tsai à Stanford.
Ces travaux ont été financés par les National Institutes of Health (subventions R35NS097263, AI099506, AG064690, R35NS097273, P01NS099114, 2T32HG000044 et R01NS097850), le U.Département de la défense des États-Unis, l’Association pour la dystrophie musculaire, le Conseil européen de la recherche et Alzheimer’s Research UK.
Les départements de génétique, de biologie, de biologie du développement et de biologie structurelle de Stanford ont également soutenu ces travaux.
La recherche sur les maladies infectieuses a été financée par le ministère de la Santé.
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