Tacrolimus topique dans les maladies oculaires allergiques
Les lymphocytes Th2 jouent un rôle central dans la pathogenèse de la kératoconjonctivite vernale (VKC). Les niveaux de cytokines dérivées de Th2, y compris l’ARNm pour IL-3, IL-4, IL-5 et IL-13, sont augmentés chez les patients atteints de VKC . En outre, les lymphocytes Th2 induisent la production d’IgE par la stimulation des lymphocytes B et entraînent l’activation des mastocytes, des éosinophiles et des neutrophiles. Dans la kératoconjonctivite atopique (AKC), la réponse à médiation cellulaire est différente de celle de la VKC. Dans la kératoconjonctivite atopique, on observe l’expression de cytokines Th1 et Th2 dans la conjonctive enflammée, avec une implication potentielle de mécanismes à médiation Th1. L’inhibition des lymphocytes T par le tacrolimus peut donc entraîner une inhibition de la libération des cytokines inflammatoires et une diminution de la stimulation des autres cellules inflammatoires. En outre, les effets immunosuppresseurs du tacrolimus ne se limitent pas aux lymphocytes T, mais il peut également agir sur les cellules B, les neutrophiles et les mastocytes conduisant à une amélioration des symptômes et des signes du VKC .
Différentes formes et concentrations de tacrolimus ont été évaluées dans le traitement des maladies oculaires allergiques, y compris le VKC et l’AKC réfractaires (tableau 1). La principale concentration de tacrolimus topique qui a été étudiée dans la majorité des essais cliniques était de 0,1 % . D’autres études ont évalué des concentrations plus faibles de tacrolimus, notamment 0,005, 0,01, 0,02 et 0,03 % . Ces études ont montré que même avec de faibles concentrations de tacrolimus, le collyre topique était une modalité de traitement sûre et efficace pour les patients atteints de VKC réfractaires aux médicaments conventionnels, y compris les stéroïdes topiques. Les symptômes de démangeaison, de rougeur, de photophobie, d’inconfort oculaire, de sensation de corps étranger et de larmoiement se sont considérablement améliorés. De même, on a constaté une amélioration des signes d’hyperémie conjonctivale, des papilles conjonctivales, de l’infiltration limbique, des points de Trantas et de la kératopathie ponctuée superficielle. En outre, de nombreux patients ont été bien contrôlés par le tacrolimus topique seul, sans ajout d’autres médicaments. Cependant, il a été noté que l’utilisation à long terme du médicament était nécessaire pour contrôler la maladie. Toute tentative d’interrompre le tacrolimus topique pendant la maladie active est associée à une réapparition immédiate des symptômes .
Tacrolimus topique dans l’uvéite antérieure
L’uvéite est un trouble inflammatoire menaçant la vue qui affecte tous les âges et reste une cause importante de perte visuelle . L’uvéite peut être idiopathique ou associée à une maladie systémique sous-jacente. Ces maladies systémiques peuvent être infectieuses ou induites par des mécanismes auto-immuns . Plusieurs formes d’uvéite seraient médiées par les cellules T .
Puisque le tacrolimus inhibe la prolifération des cellules T et supprime la libération de cytokines inflammatoires, il peut théoriquement être utilisé pour réduire l’activité inflammatoire chez les patients atteints d’uvéite . Plusieurs études ont été menées pour évaluer l’efficacité du tacrolimus dans le traitement de l’uvéite à médiation immunitaire. La forme topique du tacrolimus a d’abord été évaluée chez l’animal. Elle s’est avérée efficace pour inhiber l’uvéite induite par l’endotoxine et l’uvéite auto-immune dans des modèles expérimentaux d’uvéite. Cependant, le tacrolimus a du mal à pénétrer dans l’épithélium cornéen et s’accumule dans le stroma cornéen en raison de sa faible solubilité dans l’eau et de son poids moléculaire relativement élevé. Plusieurs essais ont été menés pour améliorer la pénétration dans la cornée et prolonger le temps de rétention précornéen. Les systèmes d’administration de médicaments à l’échelle nanométrique, tels que les nanoparticules, les cubosomes, les nanoémulsions et les liposomes, ont montré qu’ils amélioraient la pénétration cornéenne et augmentaient le temps de rétention. De même, l’injection intravitréenne de tacrolimus s’est avérée très efficace pour supprimer le processus continu d’uvéite induite par l’endotoxine dans les études animales. Cela a conduit à l’hypothèse que le tacrolimus pourrait être utile dans la gestion des patients atteints d’uvéite .
Sur la base de son succès dans le traitement de l’uvéite dans les modèles animaux, plusieurs essais ont été menés pour évaluer l’efficacité du traitement systémique avec le tacrolimus dans l’uvéite réfractaire . Les études ayant évalué le tacrolimus topique chez l’homme sont rares. Taddio et al. ont démontré que le tacrolimus topique à 0,1% était efficace pour contrôler l’inflammation intraoculaire chez 3 enfants atteints d’uvéite antérieure avec VKC coexistant. Le rôle potentiel du tacrolimus topique dans le traitement des patients atteints d’uvéite reste à déterminer. Des études supplémentaires sont nécessaires pour détecter la concentration et la formule optimales du tacrolimus topique.
Tacrolimus topique dans la sclérite
Normalement, la sclère humaine contient peu ou pas de macrophages, de cellules de Langerhans, de neutrophiles ou de lymphocytes. Après une inflammation sclérale, on observe une augmentation marquée des lymphocytes T-helper avec un rapport élevé entre les T-helper et les T-suppresseur. Ces résultats suggèrent que les lymphocytes T peuvent jouer un rôle dans certaines formes de sclérite. Le tacrolimus, étant un inhibiteur des lymphocytes T, peut donc améliorer l’inflammation dans certaines formes de sclérite. L’utilisation du tacrolimus dans le traitement de la sclérite n’est pas bien documentée. Young et al. ont rapporté le succès du tacrolimus systémique dans le traitement de la sclérite nécrosante résistante induite par la chirurgie. Miyazaki et al. ont constaté que la pommade topique à base de tacrolimus avait un effet thérapeutique complémentaire à celui des stéroïdes topiques et permettait de réduire de manière significative l’inflammation sclérale chez deux patients atteints de sclérokératite. Dans une étude de Lee et al, il a été constaté de la même manière que l’utilisation supplémentaire de la pommade topique de tacrolimus sur la thérapie systémique et topique précédente de stéroïdes, sans ajouter de thérapie immunomodulatrice systémique, pourrait calmer l’inflammation active et aider à diminuer les stéroïdes oraux et topiques dans les 3 mois chez les patients atteints de sclérite .
Par conséquent, le tacrolimus topique pourrait être utilisé en toute sécurité et efficacement pour traiter certaines formes de sclérite en particulier les répondeurs aux stéroïdes et en tant qu’adjuvant aux médicaments systémiques. Il pourrait également permettre l’utilisation d’un stéroïde topique plus faible pour éviter l’élévation de la PIO ou le développement de la cataracte. Cependant, il convient de souligner qu’un effort extrême doit être fait pour diagnostiquer et traiter les maladies systémiques sous-jacentes, car le tacrolimus peut améliorer l’inflammation de la sclérotique uniquement en laissant la maladie systémique associée mal prise en charge.
Tacrolimus topique dans la GVHD
La maladie chronique du greffon contre l’hôte (GVHD) oculaire survient chez environ 50 % des receveurs de greffe après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques . Le spectre clinique de la GVHD oculaire chronique comprend la sécheresse oculaire et l’inflammation conjonctivale chronique telle que la conjonctivite pseudomembraneuse et cicatricielle et la blépharite. Bien que la pathogenèse de la GVHD oculaire ne soit pas encore claire, les processus inflammatoires de la glande lacrymale et de la surface oculaire semblent jouer un rôle important. On pense que les cellules T allo- et auto-réactives sont impliquées. Le tacrolimus est un inhibiteur de la calcineurine et bloque l’activation des cellules T en inhibant l’initiation de la transcription de gènes spécifiques. Par conséquent, le tacrolimus peut réduire l’inflammation grave de la surface oculaire qui résulte d’une réaction immunitaire à médiation cellulaire. Le tacrolimus est hydrophobe et a un poids moléculaire élevé, ce qui pourrait lui permettre de pénétrer la conjonctive plus que la cornée. La conjonctive est jusqu’à 20 fois plus perméable aux médicaments lipophiles et de haut poids moléculaire que la cornée. Cela pourrait expliquer la plus grande efficacité du tacrolimus chez les patients atteints de GVHD oculaire avec une inflammation conjonctivale sévère. Par conséquent, le tacrolimus topique pourrait être utilisé comme un traitement d’appoint chez les patients atteints de GVHD pour minimiser la durée et la dose de stéroïde topique.
L’efficacité du tacrolimus topique pour le traitement de la GVHD oculaire a été rapportée dans quelques études précédentes. Jung et al. ont étudié 24 yeux de 13 patients atteints de GVHD. Les patients ont été traités par tacrolimus en pommade pendant une période allant jusqu’à 20 mois. Le score d’inflammation de la surface oculaire a diminué et le besoin de traitement aux stéroïdes a également diminué après le début du traitement au tacrolimus. Tam et ses collaborateurs ont démontré l’efficacité de l’utilisation pendant un mois d’une pommade topique à base de tacrolimus à 0,03 % pour contrôler l’inflammation initiale chez un seul patient atteint de GVHD oculaire chronique. Ryu et ses collaborateurs ont rapporté l’effet thérapeutique de la pommade tacrolimus à 0,03 % sur 14 yeux de 7 patients atteints d’une maladie inflammatoire réfractaire du segment antérieur associée à une GVHD . Récemment, Abud et al ont constaté que le tacrolimus est un agent thérapeutique sûr et efficace pour le traitement des manifestations oculaires de la GVHD sans les effets hypertensifs oculaires connus des stéroïdes topiques .
Tacrolimus topique dans la conjonctivite cicatricielle
La pemphigoïde cicatricielle oculaire (PCO) est une conjonctivite cicatricielle progressive qui peut entraîner un raccourcissement du fornix, la formation de symblépharon, un trichiasis, un syndrome de l’œil sec, des cicatrices cornéennes, un ankyloblepharon et la cécité . Il existe de nombreuses preuves que la pemphigoïde cicatricielle est une maladie auto-immune. En élaborant des cytokines qui favorisent la fibroplasie, les cellules T de l’OCP peuvent être des cellules effectrices, avec d’autres types de cellules inflammatoires, dans la formation de la cicatrice de la conjonctive. En outre, les cellules T peuvent être responsables de l’induction des lymphocytes B locaux à produire des auto-anticorps contre la membrane basale épithéliale. Des expériences de traitement de maladies oculaires par le tacrolimus topique ont été rapportées. Hall et al. et Michel et al. ont rapporté une utilisation réussie du tacrolimus topique dans le traitement de patients atteints d’OCP . Lee et al. ont évalué l’efficacité thérapeutique du tacrolimus topique chez un patient atteint d’OCP et dans 6 cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS). Ils ont constaté que, malgré l’effet incomplet du tacrolimus topique, il contribuait à l’amélioration de la régénération épithéliale, de la douleur oculaire et de la progression du symblépharon ou de la néovascularisation cornéenne tout en réduisant progressivement les stéroïdes topiques .
Tacrolimus topique dans d’autres maladies de la surface oculaire
La kératoconjonctivite limbique supérieure (SLK) est une maladie caractérisée par une inflammation de la conjonctive palpébrale supérieure et bulbaire supérieure . Les échantillons conjonctivaux des patients atteints de SLK ont montré une altération des fonctions des cellules T .
Vu le succès du tacrolimus dans plusieurs pathologies oculaires médiées par les cellules T, il s’ensuit que le tacrolimus topique pourrait avoir une utilité dans le traitement de la SLK. Kymionis et al. ont signalé le succès du traitement topique dans l’amélioration des symptômes oculaires et le contrôle de l’inflammation de surface avec la résolution de l’hyperémie de la conjonctive supérieure, de la réaction papillaire et de la kératopathie ponctuée chez les patients atteints de SLK .
Les infiltrats sous-épithéliaux chez les patients atteints de kératoconjonctivite adénovirale représentent une réaction immunitaire cellulaire contre les antigènes viraux déposés dans le stroma cornéen sous la membrane de Bowman et peuvent persister pendant des semaines à des années . La réponse immunitaire contre la réplication virale dans les kératocytes sous-épithéliaux est responsable des infiltrats sous-épithéliaux. Histologiquement, ces infiltrats sont composés de lymphocytes, d’histiocytes et de cellules de Langerhans présentant des antigènes. Par conséquent, le tacrolimus topique peut être considéré comme un régime de traitement efficace. Le tacrolimus topique à 0,03% s’est avéré être un agent d’épargne corticostéroïde efficace pour le traitement des patients présentant des infiltrats sous-épithéliaux cornéens symptomatiques secondaires à la kératoconjonctivite adénovirale .
Les preuves des études précédentes suggèrent que l’inflammation oculaire dans la maladie des yeux secs est médiée par les lymphocytes T. En conséquence, les symptômes cliniques de l’œil sec peuvent dépendre de l’activation des lymphocytes T et de l’inflammation auto-immune qui s’ensuit. Le tacrolimus inhibe les lymphocytes T et supprime la réponse immunitaire en inhibant également la libération d’autres cytokines inflammatoires (par exemple, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, interféron-gamma et TNF-alpha). La réduction de l’inflammation par l’inhibition de l’activation des cellules T et la régulation négative des cytokines inflammatoires dans la conjonctive et la glande lacrymale peuvent donc améliorer la production de larmes. Dans une étude prospective randomisée en double aveugle, le tacrolimus topique s’est révélé efficace pour améliorer la stabilité des larmes et l’état de la surface oculaire chez les patients atteints du syndrome de l’œil sec. Le tacrolimus topique a également été envisagé dans le traitement de la conjonctivite phlycténulaire réfractaire sévère et de la conjonctivite papillaire liée aux lentilles de contact .
Tacrolimus topique après une transplantation cornéenne
La transplantation cornéenne est une procédure ophtalmique couramment réalisée. Le rejet du greffon représente toujours une menace majeure pour le greffon. Les greffes à faible risque ont un bon pronostic, avec un taux de rejet d’environ 13,5 % dans les deux ans. Une corticothérapie topique assure généralement la survie des greffons cornéens à faible risque. En revanche, les taux d’échec rapportés pour les greffes à haut risque se situent entre 60 et 90% selon les critères utilisés pour définir le haut risque. Les patients à haut risque ont été définis comme ayant au moins deux quadrants de vascularisation stromale et/ou des antécédents de rejet de greffe. Les autres facteurs de risque comprennent la kératite au virus de l’herpès simplex, les brûlures chimiques, les greffes de grande taille, le glaucome, les synéchies antérieures périphériques et le jeune âge du receveur. Le rejet du greffon cornéen est une réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T. Les médicaments immunosuppresseurs sont donc utilisés pour réduire le risque de rejet. Par conséquent, les médicaments immunosuppresseurs ayant une action inhibitrice sur les lymphocytes T, comme le tacrolimus, pourraient être envisagés dans la prévention et la gestion du rejet de greffe de cornée. Plusieurs études ont montré une amélioration de la survie des greffons dans les modèles animaux de greffons à haut risque en utilisant le tacrolimus topique .
Chez l’homme, le tacrolimus topique a été évalué pour son efficacité après une kératoplastie, en particulier pour les greffons cornéens à haut risque. Il a démontré son efficacité dans la prévention de nouveaux épisodes de rejet du greffon et de rejet irréversible . Le tacrolimus topique a également été évalué pour les kératoplasties à risque normal et s’est révélé efficace pour l’immunoprophylaxie. L’utilisation systémique du tacrolimus a également été évaluée. Il peut être une modalité thérapeutique sûre et efficace pour réduire le rejet et prolonger la survie du greffon chez les patients ayant subi une kératoplastie à haut risque .
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