Etes-vous sûr que votre patient est atteint du syndrome Hyper-IgE ? Quels sont les résultats typiques de cette maladie ?
Les patients atteints du syndrome Hyper-IgE présentent généralement une combinaison d’eczéma sévère, d’infections cutanées récurrentes (pyodermie et abcès) et d’infections récurrentes des poumons, des sinus et de l’oreille moyenne. Les infections staphylococciques fréquentes peuvent entraîner des abcès profonds des tissus mous, une lymphadénite ou une ostéomyélite. L’atteinte pulmonaire peut conduire à la formation de pneumatocoeles.
Les patients peuvent également présenter une infection récurrente par d’autres bactéries pyogènes comme Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa et d’autres bactéries entériques à Gram négatif, des infections fongiques comme la candidose cutanéo-muqueuse, l’aspergillose pulmonaire, la cryptococcose, l’histoplasmose, la Scedosporidiose ou d’autres infections opportunistes comme la pneumonie à Pneumocystis jiroveci. Il est frappant de constater que les signes locaux d’inflammation peuvent être très légers, voire absents.
Le début de l’éruption eczémateuse survient souvent dans la période néonatale. Lorsque les patients atteignent l’adolescence, ils présentent souvent un aspect facial caractéristique caractérisé par un nez large, une pointe nasale charnue, un front proéminent, une asymétrie faciale, des pores cutanés saillants et des yeux enfoncés.
Les autres résultats cliniques qui apparaissent à mesure que les patients vieillissent peuvent inclure une hyperextensibilité articulaire, une craniosynostose, des anomalies de la ligne médiane (palais fortement arqué ; double rangée de dents ou retard dans la perte des dents primaires), une ostéoporose avec fractures osseuses atraumatiques, une scoliose, une maladie articulaire dégénérative, des anomalies de la vascularisation coronaire, des anévrismes intracrâniens, une malformation de Arnold chiari de type I et un dysfonctionnement de l’œsophage. Les patients ont un risque accru de développer un lymphome.
Plusieurs des caractéristiques cliniques non infectieuses de cette maladie, comme l’aspect du visage, ainsi que les anomalies du tissu conjonctif, du squelette et des vaisseaux ne deviennent évidentes qu’avec l’âge.
Quelle autre maladie/affection partage certains de ces symptômes ?
Dermatite atopique
Syndrome IPEX
Syndrome de Wiskott-Aldrich
Syndrome de Cornel-.Netherton
Syndrome de Di George
Maladie granulomateuse chronique
Déficit immunitaire variable commun
Candidose cutanéo-muqueuse chronique
Maladie parasitaire
VIH.SIDA
Hémopathies malignes – syndrome de Sézary
Aspergillose
ABPA
Syndrome de Churg-Stauss
Syndrome d’Omenn
Qu’est-ce qui a provoqué le développement de cette maladie à ce moment-là ?
L’anomalie génétique des syndromes d’Hyper-IgE entraîne de faibles défenses de l’hôte contre
Staphylococcus Aureus et les champignons, ce qui entraîne l’apparition précoce d’infections cutanées, de pneumonies et d’abcès des tissus mous. Comme indiqué ci-dessous, plusieurs mutations génétiques ont été identifiées qui conduisent toutes aux manifestations cliniques du syndrome Hyper-IgE.
Quelles études de laboratoire devez-vous demander pour aider à confirmer le diagnostic ? Comment devez-vous interpréter les résultats ?
Niveaux d’IgE. Dans les syndromes d’hyper-IgE, le taux d’IgE est généralement > 1000 UI/mL. Le taux d’IgE peut varier considérablement au fil des années. Son taux n’a aucune corrélation avec la gravité de la maladie et ses complications infectieuses.
La NFS démontre souvent une éosinophilie, ou d’autres anomalies des globules blancs telles que la lymphopénie.
Les taux d’IgM, d’IgG et d’IgA peuvent être normaux ou diminués.
La production d’anticorps spécifiques en réponse à l’immunisation est défectueuse chez de nombreux patients.
Les marqueurs inflammatoires systémiques (WBC, ESR, CRP) ne parviennent souvent pas à s’élever normalement au cours d’un épisode infectieux.
Un défaut dans la différenciation et la régulation d’un sous-ensemble de lymphocytes T auxiliaires nouvellement caractérisé, appelé les cellules Th17, entraîne une diminution significative des cellules T CD4+ productrices d’IL-17. Un manque de cellules Th17 est un outil utile pour le diagnostic du syndrome Hyper IgE, bien que cela ne soit actuellement réalisé que dans des laboratoires spécialisés.
Une mutation du gène STAT3 peut être trouvée chez 95% des patients présentant les caractéristiques cliniques typiques, confirmant le diagnostic de la forme autosomique dominante de la maladie. Des formes autosomiques récessives du syndrome Hyper-IgE ont été décrites associées aux gènes DOCK8 (plus de 100 cas) et rarement TYK2 (2 cas).
Des études d’imagerie seraient-elles utiles ? Si oui, lesquelles ?
Les radiographies du thorax sont utiles pour diagnostiquer l’étendue et la gravité de la pneumonie. La tomodensitométrie (TDM) du thorax peut être utile pour examiner les poumons afin de détecter la présence de pneumatocoeles et/ou de bronchectasies, et pour détecter une lymphadénopathie médiastinale.
L’échographie abdominale est utilisée pour détecter les abcès hépatiques s’ils sont cliniquement suspectés et pour exclure une lymphadénopathie rétropéritonéale.
L’examen du squelette et la densitométrie osseuse peuvent aider à évaluer les patients pour la présence de scoliose, de fractures et d’ostéopénie. Des clichés dentaires panorex peuvent être utilisés pour examiner la présence d’anomalies dentaires.
Une scintigraphie osseuse et au gallium peut être indiquée pour exclure une arthrite infectieuse et une ostéomyélite.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau à la recherche d’anévrismes intracrâniens et d’hyperdensités pondérées en T2.
L’échographie cardiaque permet d’écarter les anévrismes coronaires.
Confirmer le diagnostic
Voir tableau Systèmes de cotation des ions. Des directives diagnostiques pour la forme autosomique dominante du syndrome hyper IgE associé à des mutations STAT3 ont été proposées par Woellner et al.
Un diagnostic clinique d’hyper IgE peut être considéré comme probable si :
IgE >1000 UI/mL
Un score pondéré des caractéristiques cliniques >30 (basé sur une pneumonie récurrente, une éruption néonatale, des fractures osseuses pathologiques, un visage caractéristique et un palais haut)
Le diagnostic est jugé probable si :
Les critères ci-dessus sont présents
Le manque de cellules Th17 ou des antécédents familiaux
Pour un diagnostic définitif :
Les critères ci-dessus sont présents
Il existe une mutation dans STAT3 (ou dans DOCK8. bien que tous les critères ne soient pas retrouvés dans le trouble autosomique récessif).
Si vous êtes en mesure de confirmer que le patient est atteint du syndrome Hyper IgE, quel traitement doit être mis en place ?
À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement définitif pour ce syndrome.
Un traitement antimicrobien agressif doit être instauré lorsqu’une infection est suspectée après une recherche approfondie de l’étiologie. L’indice de suspicion d’une infection comme cause des symptômes du patient doit toujours rester élevé chez ces patients, car ils manquent souvent de signes d’inflammation systémique et locale en raison de leur réponse inflammatoire altérée.
La prophylaxie à long terme avec des agents tels que le Triméthoprime/sulfaméthoxazole (2.5mg/kg de composant TMP deux fois par jour) doit être envisagée, visant à diminuer le risque d’infections staphylococciques.
Bien qu’envisagée chez les personnes présentant des infections fongiques récurrentes, l’efficacité d’un traitement antifongique prophylactique reste non prouvée. Les azoles (fluconazole, itraconazole) peuvent être utilisés (ex. Itraconazole 5mg/kg une fois par jour).
Si des pneumatocoeles et des bronchiectasies sont détectés, la prophylaxie antimicrobienne doit souvent être élargie aux bactéries Gram-négatives et aux champignons. Lors de la prise en charge des pneumatocoeles et des bronchiectasies, il convient de tenir compte des complications possibles, telles qu’une mauvaise réexpansion pulmonaire et la persistance de fistules broncho-pleurales à la suite d’interventions chirurgicales.
Le traitement de substitution par immunoglobuline (400-600 mg/kg par mois) peut présenter un avantage clinique chez ceux qui ont une faible réponse humorale à la suite d’une immunisation.
En plus des émollients et des anti-inflammatoires topiques, les antibiotiques systémiques peuvent être d’un bénéfice important pour le traitement de l’eczéma de ces patients, car ils sont souvent colonisés par Staphylococcus aureus. Des bains d’eau de javel (120 ml d’eau de javel dans une baignoire d’eau) pendant 15 minutes 3 fois par semaine peuvent être utiles pour diminuer cette colonisation cutanée.
Une extraction dentaire des dents primaires pourrait être nécessaire.
Des soins orthopédiques doivent être dispensés pour les fractures et la scoliose lorsqu’elles sont présentes.
Les IFN-gamma et alpha ont été utilisés avec un bénéfice inconstant chez certains patients.
La greffe de moelle osseuse, qui peut permettre la reconstitution des systèmes immunologique et hématopéotique, ne traite pas les problèmes du squelette, des vaisseaux et du tissu conjonctif, et n’est pas réalisée chez la grande majorité des patients atteints d’une EHI autosomique dominante. Cependant, la greffe de moelle osseuse est recommandée pour la forme autosomique récessive associée à DOCK8. Pour cette raison, une évaluation génétique précoce est recommandée en cas de suspicion de la maladie.
Quels sont les effets indésirables associés à chaque option thérapeutique ?
Triméthoprime/sulfaméthoxazole : éruption cutanée, hépatite, cytopénie, nausées, vomissements, diarrhée, réactions allergiques, résistance bactérienne, fièvres.
Azoles : nausées, maux de tête, éruption cutanée, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, hépatite, réactions allergiques.
IVIg : Symptômes aigus : Céphalées, myalgies, arthralgies, réaction allergique, néphropathie, cytopénie. Il est tenu compte du fait que les IgIV sont un produit sanguin humain, avec un risque potentiel de transmission d’agents infectieux.
Interféron alpha et gamma : Symptômes pseudo-grippaux, insomnie, changements d’humeur, nausées et vomissements, perte de poids.
Quelles sont les issues possibles du syndrome Hyper IgE ?
Il existe peu d’études de suivi à long terme disponibles sur les patients souffrant du syndrome hyper IgE autosomique dominant. De nombreux patients qui sont suivis et pris en charge de manière adéquate survivront jusqu’à l’âge adulte, atteignant parfois la fin de la 5e décennie de vie. Cependant la majorité des patients souffrent de complications infectieuses et non infectieuses de la maladie.
Certains eczémas des patients restent difficiles à gérer malgré une thérapie optimale.
Le décès est souvent dû à des complications infectieuses telles que la septicémie. Les infections opportunistes et autres infections bactériennes et fongiques du poumon et du cerveau contribuent également à la mortalité chez ces patients.
Enfin, l’incidence du lymphome semble être plus élevée que dans la population générale. L’EHI autosomique récessive comporte un risque très élevé de malignité, fréquemment due aux infections par le virus du papillome humain. Cela souligne la nécessité d’un dépistage précoce de cette forme d’EHI, avec une planification de la greffe de moelle osseuse.
Qu’est-ce qui cause cette maladie et quelle est sa fréquence ?
La prévalence exacte du syndrome d’hyper IgE autosomique dominant reste inconnue, bien que l’affection soit considérée comme rare. Une mutation hétérozygote dans le gène codant pour le Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) s’est avérée être l’une des causes les plus fréquentes des cas autosomiques dominants et sporadiques de syndrome d’hyper IgE. En effet, 95 % des patients présentant des caractéristiques cliniques évocatrices du syndrome hyper IgE autosomique dominant (scores cliniques NIH >40) présentent une mutation dans le gène codant pour STAT3, altérant l’expression de la protéine résultante.
Plus récemment, une deuxième anomalie génétique qui se présente sous la forme d’un eczéma, d’infections récurrentes et de niveaux extrêmement élevés d’IgE a été signalée, avec pour cause des mutations dans la protéine Dedicator of Cytogenesis 8 (Dock8). Une autre mutation qui a été trouvée dans 2 cas est celle de Tyk2, une protéine de transduction du signal associée aux récepteurs des cytokines, y compris les récepteurs IL-4 et IL-13.
Comment ces agents pathogènes/gènes/expositions provoquent-ils la maladie ?
STAT3, un important facteur de transcription est intimement impliqué dans les voies de signalisation de plusieurs cytokines, y compris IL-6, IL-22 et IL-23. Ces signaux induisent la production de molécules cruciales pour la défense de l’hôte, notamment l’IL-17. La majorité des cas d’EHI autosomique dominante présentent des mutations qui codent pour une mutation négative dite dominante dans ce gène. Cela implique que la protéine est produite, mais qu’elle est défectueuse. Elle se lie comme un facteur de transcription, mais aucune signalisation n’est produite.
La sensibilité accrue aux infections streptococciques et candidosiques chez ces patients s’explique probablement, au moins en partie, par la quasi-absence de cellules Th17 suite à la mutation de STAT3. Ces lymphocytes CD4 auxiliaires produisent plusieurs cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-17, d’où leur nom. Ces cellules jouent un rôle essentiel dans le recrutement des neutrophiles sur le site de l’infection. En outre, elles semblent favoriser la production de plusieurs peptides antimicrobiens.
La raison derrière des niveaux extrêmement élevés d’IgE n’est pas encore très claire et reste sujette à de nombreuses spéculations. On a émis l’hypothèse d’un défaut dans la signalisation de l’IL-10 dépendante de STAT3. Ce défaut serait potentiellement responsable d’un manque d’inhibition de l’action de l’IL-4 qui, à terme, entraînerait la production d’IgE. Comme indiqué précédemment, le taux d’IgE n’a aucun impact sur l’évolution clinique de cette maladie et n’est qu’une conséquence de la mutation STAT3. Les IgE ne sont en aucun cas un facteur étiologique des caractéristiques cliniques.
L’altération de l’IL-6 pourrait être responsable de la diminution des taux de protéine chimioattractante monocytaire-1 (MCP-1) chez ces patients. La MCP-1 est une chimiokine importante impliquée dans la chimiotaxie.
Chez l’homme, les ostéoclastes générés à partir de monocytes périphériques de patients présentant des mutations STAT3 ont un niveau de résorption osseuse plus élevé que les témoins normaux. Cela pourrait expliquer l’ostéopénie et les fractures faciles observées.
Les anomalies de DOCK8 sont moins bien comprises. Cette protéine joue un rôle dans la transduction du signal dans le développement des lymphocytes. Les patients présentant ce défaut perdent progressivement leurs lymphocytes et deviennent plus sensibles aux infections virales et aux tumeurs malignes. Ils ne présentent pas non plus les traits du visage ni les anomalies osseuses.
Quelles complications peut-on attendre de la maladie ou du traitement de la maladie ?
Il existe une longue liste de complications dans cette maladie, la plupart liées à l’infection. Une maladie pulmonaire chronique et une insuffisance pulmonaire surviennent souvent à la suite d’infections aiguës récurrentes.
Il existe un risque de lymphome de 5%. Des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens ont été décrits chez ces patients.
Les patients présentant des anomalies de DOC8 sont à risque de tumeurs malignes associées à des infections virales telles que celles induites par le virus du papillome humain.
Des études de laboratoire supplémentaires sont-elles disponibles ; même certaines qui ne sont pas largement disponibles ?
À l’heure actuelle, la quantification des lymphocytes Th17, qui est un outil de dépistage utile pour le diagnostic du syndrome Hyper IgE, et le séquençage génétique de STAT3 qui peut aider à confirmer le diagnostic, ne sont réalisés que dans des centres spécialisés.
Comment prévenir le syndrome Hyper IgE ?
La plupart des cas sont sporadiques, sans parents affectés. Si un frère ou une sœur est atteint, le risque n’est pas augmenté, sauf si l’un des parents est également atteint. Dans ce cas, il y aura un risque de 50% que les autres frères et sœurs soient atteints. Le risque pour la descendance du patient est de 50 %.
Dans la forme autosomique dominante, le risque pour la fratrie d’un patient confirmé semble faible, sauf si les parents présentent des signes de la même maladie, car les mutations sont généralement sporadiques. Cependant, il est possible que les parents aient une maladie non diagnostiquée ou qu’il y ait un mosaïcisme germinal chez l’un des parents.
Un conseil génétique devrait être proposé aux patients qui atteignent l’âge de la reproduction.
À l’heure actuelle, il n’existe pas de dépistage néonatal généralement disponible. Un tel dépistage peut potentiellement être disponible par le biais de centres qui proposent des tests génétiques et immunologiques spécifiques.
Quelles sont les preuves ?
Woellner, C, Grimbacher, B. « Mutations in STAT3 and diagnostic guidelines for hyper-IgE syndrome ». J Allergy Clin Immunol. vol. 125. 2010 Feb. pp. 424-432. (Description des mutations associées au syndrome de l’hyper-IgE dans le transducteur de signal et l’activateur de transcription 3 (STAT3) et des réductions sévères des cellules T(H)17 et proposition de directives diagnostiques pour le syndrome de l’hyper-IgE déficient en STAT3.)
Grimbacher, B, Schaffer, A.A, Holland, S.M, Davis, J, Gallin, J.I, Malech, H.L. « Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4 ». American Journal of Human Genetics. vol. 65. pp. 735-744. (Une description précoce de la génétique du HIES.)
Des controverses persistantes concernant l’étiologie, le diagnostic, le traitement
Il reste encore beaucoup à apprendre sur l’étiologie de cette maladie et la raison de l’apparition de ses différentes caractéristiques cliniques. Nous devons trouver des outils de dépistage plus faciles et plus accessibles pour son diagnostic. En outre, il n’existe pas de thérapie définitive, seul un traitement de soutien étant disponible pour les défauts de STAT3.
Il n’existe pas de traitement définitif.
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