Topical tacrolimus nas doenças alérgicas dos olhos
T2 linfócitos desempenham um papel central na patogénese da queratoconjuntivite vernal (VKC). Os níveis de citocinas derivadas de Th2, incluindo mRNA para IL-3, IL-4, IL-5 e IL-13 estão aumentados nos doentes com VKC . Além disso, os linfócitos Th2 induzem a produção de IgE por estimulação de linfócitos B, e levam à activação de mastócitos, eosinófilos e neutrófilos . Na queratoconjuntivite atópica (AKC), a resposta mediada por células é diferente da resposta mediada por VKC. Em AKC, há expressão tanto de citocinas Th1 como Th2 na conjuntiva inflamada com potencial envolvimento de mecanismos mediados por Th1 . A inibição dos linfócitos T por tacrolimus pode, portanto, levar à inibição da libertação de citocinas inflamatórias e à diminuição da estimulação de outras células inflamatórias. Além disso, os efeitos imunossupressores do tacrolimus não se limitam aos linfócitos T, mas podem também actuar sobre as células B, neutrófilos e mastócitos, levando à melhoria dos sintomas e sinais de VKC .
Formas e concentrações diferentes de tacrolimus foram avaliadas no tratamento de doenças oftalmológicas alérgicas incluindo VKC e AKC refractários (Quadro 1). A principal concentração de tacrolimus tópico que foi investigada na maioria dos ensaios clínicos foi de 0,1% . Alguns outros estudos avaliaram concentrações inferiores de tacrolimus, incluindo 0,005, 0,01, 0,02 e 0,03% . Estes estudos mostraram que mesmo com baixas concentrações de tacrolimus, a gota de tacrolimus tópica era uma modalidade de tratamento segura e eficaz para pacientes com VKC refractários a medicamentos convencionais, incluindo esteróides tópicos. Houve uma melhoria dramática dos sintomas de prurido, vermelhidão, fotofobia, desconforto ocular, sensação de corpo estranho e lacrimejamento. Do mesmo modo, houve melhoria dos sinais de hiperemia conjuntival, papilas conjuntivas, infiltração limbal, pontos de Trantas, e queratopatia punctal superficial. Além disso, muitos pacientes foram bem controlados apenas com tacrolimus tópicos, sem adição de outros medicamentos. Contudo, notou-se que o uso a longo prazo do medicamento era necessário para controlar a doença. Qualquer tentativa de descontinuar o tacrolimus tópico durante a doença activa está associada à recorrência imediata dos sintomas .
Topical tacrolimus in uveitis anterior
Uveitis é um distúrbio inflamatório de visão que afecta todas as idades e continua a ser uma causa significativa de perda visual . A uveíte pode ser idiopática ou associada a uma doença sistémica subjacente. Estas doenças sistémicas podem ser infecciosas ou impulsionadas por mecanismos auto-imunes . Acredita-se que várias formas de uveíte são mediadas por células T .
Desde que o tacrolimus inibe a proliferação de células T e suprime a libertação de citocinas inflamatórias, pode teoricamente ser utilizado para reduzir a actividade inflamatória em doentes com uveíte . Foram realizados vários estudos para avaliar a eficácia do tacrolimus no tratamento da uveíte imuno-mediada. A forma tópica do tacrolimus foi inicialmente avaliada em animais . Foi considerada eficaz na inibição da uveíte induzida por endotoxinas e da uveíte auto-imune em modelos experimentais de uveíte . Contudo, o tacrolimus tem dificuldade em penetrar o epitélio córneo e acumula-se no estroma córneo devido à sua fraca solubilidade em água e peso molecular relativamente elevado . Têm sido realizados vários ensaios destinados a melhorar a penetração da córnea e a prolongar o tempo de retenção pré-corneal. Sistemas de administração de medicamentos em nanoescala, tais como nanopartículas, cubossomas, nanoemulsões e lipossomas, demonstraram melhorar a penetração da córnea e aumentar o tempo de retenção . A injecção intra-vitreal de tacrolimus foi igualmente considerada altamente eficaz na supressão do processo em curso da uveíte induzida por endotoxinas em estudos com animais. Isto levou a supor que o tacrolimus pode ser útil no tratamento de doentes com uveíte .
Baseado no seu sucesso no tratamento da uveíte em modelos animais, foram realizados vários ensaios para avaliar a eficácia da terapia sistémica com tacrolimus na uveíte refratária . Os estudos que avaliaram o tacrolimus tópico em humanos são escassos. Taddio et al. demonstraram que o tacrolimus tópico 0,1% foi eficaz no controlo da inflamação intra-ocular em 3 crianças com uveíte anterior com VKC coexistente . O papel potencial do tacrolimus tópico no tratamento de doentes com uveíte está ainda por determinar. São necessários mais estudos para detectar a concentração e fórmula óptimas do tacrolimus tópico.
Topical tacrolimus in scleritis
Normalmente, a esclera humana contém poucos ou nenhuns macrófagos, células de Langerhans, neutrófilos, ou linfócitos. Após inflamação escleral, há um aumento acentuado de linfócitos T-helper com uma elevada relação entre T-helper e T-suppressor. Estas descobertas sugerem que os linfócitos T podem desempenhar um papel em algumas formas de esclerose. O Tacrolimus, sendo um inibidor dos linfócitos T, pode portanto melhorar a inflamação em certas formas de esclerites. O uso de tacrolimus no tratamento da esclerite não está bem documentado. Young et al. relataram sucesso do tacrolimus sistémico no tratamento de esclerites necrotizantes resistentes induzidas cirurgicamente. Miyazaki et al. descobriram que a pomada tacrolimus tópica teve um efeito terapêutico aditivo ao esteróide tópico e ajudou a reduzir significativamente a inflamação da escleroceratite em 2 pacientes com esclerokeratites . Num estudo realizado por Lee et al., verificou-se igualmente que o uso suplementar de pomada de tacrolimus tópico na terapia anterior com esteróides sistémicos e tópicos, sem adição de terapia imunomoduladora sistémica, podia acalmar a inflamação activa e ajudar a afinar o esteróide oral e tópico no prazo de 3 meses em pacientes com esclerose .
Por isso, o tacrolimus tópico podia ser usado de forma segura e eficaz para tratar certas formas de esclerose, particularmente os que respondem a esteróides e como adjuvante de medicações sistémicas. Pode também permitir a utilização de um esteróide tópico mais fraco para evitar a elevação da PIO ou o desenvolvimento de cataratas. Contudo, deve ser enfatizado que deve ser feito um esforço extremo para diagnosticar e tratar doenças sistémicas subjacentes, uma vez que o tacrolimus pode melhorar a inflamação da esclerótica apenas deixando a doença sistémica associada mal gerida.
Topical tacrolimus in GVHD
Enxerto ocular crônico versus doença do hospedeiro (GVHD) ocorre em cerca de 50% dos receptores de transplante após transplante de células estaminais hematopoiéticas. O espectro clínico da GVHD ocular crónica inclui olhos secos e inflamação conjuntival crónica, tais como conjuntivite pseudomembranosa e cicatricial e blefarite. Embora a patogénese da GVHD ocular ainda não seja clara, os processos inflamatórios da glândula lacrimal e da superfície ocular parecem desempenhar papéis importantes . Pensa-se que tanto as células T alo-reactivas como as auto-reactivas estão envolvidas. O Tacrolimus é um inibidor da calcineurina e bloqueia a activação das células T, inibindo a iniciação da transcrição de genes específicos . Por conseguinte, o tacrolimus pode reduzir a inflamação grave da superfície ocular que resulta da reacção imunitária mediada por células. O tacrolimus é hidrofóbico e tem um peso molecular elevado, o que poderia permitir-lhe permear a conjuntiva mais do que a córnea . A conjuntiva é até 20 vezes mais permeável a drogas lipofílicas e de alto peso molecular do que a córnea. Isto poderia explicar a maior eficácia do tacrolimus em doentes com GVHD ocular com inflamação conjuntival grave . Assim, o tacrolimus tópico poderia ser usado como terapia adjuvante em pacientes com GVHD para minimizar a duração e dose de esteróide tópico.
A eficácia do tacrolimus tópico para tratamento da GVHD ocular foi relatada em poucos estudos anteriores. Jung et al. estudaram 24 olhos de 13 doentes com GVHD. Os doentes foram tratados com pomada de tacrolimus durante 20 meses. A pontuação inflamatória da superfície ocular diminuiu e a necessidade de tratamento com esteróides também diminuiu após o início do tratamento com tacrolimus. Tam e associados demonstraram a eficácia de uma utilização de 1 mês de pomada tacrolimus tópica de 0,03% no controlo da inflamação inicial num único doente com GVHD ocular crónica. Ryu e associados relataram o efeito terapêutico de 0,03% de pomada tacrolimus em 14 olhos de 7 pacientes com doença inflamatória do segmento anterior refratária associada à GVHD . Recentemente, Abud et al. descobriram que o tacrolimus é um agente terapêutico seguro e eficaz para o tratamento das manifestações oculares da DEVHD sem os conhecidos efeitos hipertensores oculares dos esteróides tópicos .
Tacrolimus tópico em conjuntivite cicatrizante
P>Pemfigoide cicatricial circular (OCP) é uma conjuntivite cicatrizante progressiva que pode levar ao encurtamento do fórnix, formação de simbolfárnios, tricíase, síndrome do olho seco, cicatrizes da córnea, anquiloblefárnix, e cegueira . As provas de que o pemfigoide cicatricial é uma doença auto-imune são consideráveis . Ao elaborar citocinas que promovem a fibroplasia, as células T em OCP podem ser células effector ou células inflamatórias, juntamente com outros tipos de células inflamatórias, para provocar a cicatrização da conjuntiva. Além disso, as células T podem ser responsáveis por induzir linfócitos locais B a produzir auto-anticorpos na membrana epitelial do subsolo. Foi relatada experiência no tratamento da doença ocular com tacrolimus tópico. Hall et al. e Michel et al. relataram a utilização bem sucedida do tacrolimus tópico no tratamento de doentes com OCP . Lee et al. avaliaram a eficácia terapêutica do tacrolimus tópico num doente com OCP e 6 casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS). Verificaram que apesar do efeito incompleto do tacrolimus tópico, este contribuiu para a melhoria da regeneração epitelial, dor ocular, e a progressão do simbolfáron ou neovascularização da córnea enquanto afunilava os esteróides tópicos .
Tacrolimus tópico em outras doenças da superfície ocular
p>Ceratoconjuntivite límbica superior (SLK) é uma doença caracterizada pela inflamação da conjuntiva palpebral superior e bulbar superior . Os espécimes conjuntival de pacientes com SLK demonstraram ter uma alteração nas funções das células T .
Dado o sucesso do tacrolimus em várias patologias oculares mediadas por células T, segue-se que o tacrolimus tópico pode ter utilidade no tratamento da SLK. Kymionis et al. relataram o sucesso do tratamento tópico na melhoria dos sintomas oculares e no controlo da inflamação superficial com resolução da hiperemia conjuntiva superior, reacção papilar e queratopatia punctal em doentes com SLK .
Os infiltrados subepiteliais em doentes com queratoconjuntivite adenoviral representam uma reacção imunitária celular contra antigénios virais depositados no estroma da córnea sob a membrana de Bowman e podem persistir durante semanas a anos . A resposta imunitária contra a replicação viral em queratocitos subepiteliais é responsável pelos infiltrados subepiteliais . Histologicamente, estes infiltrados são compostos por linfócitos, histiócitos e células de Langerhans que apresentam antigénio . Por conseguinte, o tacrolimus tópico pode ser considerado um regime de tratamento eficaz. O tacrolimus tópico 0,03% foi considerado como um agente eficaz para o tratamento de doentes com infiltrados subepiteliais da córnea sintomáticos secundários à queratoconjuntivite adenoviral .
As evidências de estudos anteriores sugerem que a inflamação ocular na doença ocular seca é mediada por linfócitos T. Consequentemente, os sintomas clínicos de olho seco podem estar dependentes da activação das células T e da subsequente inflamação auto-imune. O tacrolimus inibe o linfócito T e suprime a resposta imunitária ao inibir também a libertação de outras citocinas inflamatórias (por exemplo, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, interferon-gamma, e TNF-alfa). A redução da inflamação através da inibição da activação das células T e a diminuição da regulação das citocinas inflamatórias na conjuntiva e na glândula lacrimal pode, portanto, aumentar a produção de lacrimogéneo. Num estudo prospectivo randomizado duplo-cego, verificou-se que o tacrolimus tópico é eficaz para melhorar a estabilidade da laceração e o estado da superfície ocular em doentes com síndrome do olho seco . O tacrolimus tópico também foi considerado no tratamento de conjuntivite folicular refractária grave e conjuntivite papilar relacionada com lentes de contacto .
Tacrolimus tópico após transplante de córnea
Tranplante de córnea é um procedimento oftalmológico comummente realizado. A rejeição do enxerto ainda representa uma grande ameaça para o enxerto. Os enxertos de baixo risco têm um bom prognóstico, com uma taxa de rejeição de aproximadamente 13,5% no prazo de 2 anos. A terapia tópica com esteróides geralmente assegura a sobrevivência dos enxertos de córnea de baixo risco. Por outro lado, as falhas relatadas nas taxas de enxertos de alto risco situaram-se entre 60 e 90%, dependendo dos critérios utilizados para definir o alto risco. Os pacientes sob alto risco foram definidos como tendo pelo menos dois quadrantes de vascularização do estroma e/ou um historial de rejeição prévia de enxertos. Outros factores de risco incluem a ceratite do vírus do herpes simplex, queimaduras químicas, grandes enxertos, glaucoma, sinéquias periféricas anteriores, e idade mais jovem do receptor . A rejeição do enxerto de córnea é uma resposta imunitária mediada por células T. Portanto, drogas imunossupressoras com acção inibitória das células T, tais como tacrolimus, poderiam ser consideradas na prevenção e gestão da rejeição de enxertos de córnea . Vários estudos mostraram uma maior sobrevivência dos enxertos em modelos animais de enxertos de alto risco utilizando tacrolimus tópicos .
Em humanos, o tacrolimus tópico foi avaliado quanto à sua eficácia após a queratoplastia, especialmente para enxertos de córnea de alto risco. Demonstrou a sua eficácia na prevenção de novos episódios de rejeição de enxertos e rejeição irreversível. O tacrolimus tópico também foi avaliado para a queratoplastia de risco normal e foi considerado como fornecendo imunoprofilaxia eficaz . O uso sistémico do tacrolimus foi também avaliado. Pode ser uma modalidade terapêutica segura e eficaz para reduzir a rejeição e prolongar a sobrevivência do enxerto em doentes com queratoplastia de alto risco .
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