Tens a certeza de que o teu paciente tem síndrome de Hyper-IgE? Quais são os resultados típicos desta doença?
Patientes com síndrome de Hyper-IgE normalmente apresentam alguma combinação de eczema grave, infecções de pele recorrentes (pioderma e abcessos), e infecções pulmonares, sinusais e do ouvido médio recorrentes. Infecções estafilocócicas frequentes podem resultar em abcessos profundos dos tecidos moles, linfadenite ou osteomielite. O envolvimento pulmonar pode levar à formação de pneumatocoeles.
As doentes podem também ter infecções recorrentes com outras bactérias piogénicas tais como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, e outras bactérias entéricas gram negativas, infecções fúngicas tais como candidíase mucocutânea, aspergilose pulmonar, criptococose, histoplasmose, Scedosporidiose, ou outras infecções oportunistas tais como Pneumonia Pneumocystis jiroveci. De forma impressionante, os sinais locais de inflamação podem ser muito ligeiros ou mesmo ausentes.
O início da erupção eczematosa ocorre frequentemente no período neonatal. Quando os pacientes chegam à adolescência, apresentam frequentemente uma aparência facial característica caracterizada por um nariz largo, ponta nasal carnuda, testa proeminente, assimetria facial, poros proeminentes da pele, e olhos profundos.
Outros achados clínicos que aparecem à medida que os pacientes envelhecem podem incluir hiperextensibilidade articular, craniosinostose, anomalias da linha média (palato arqueado alto; dentes de fila dupla ou perda retardada de dentes primários), osteoporose com fracturas ósseas atraumáticas, escoliose, doença articular degenerativa, anomalias da vasculatura coronária, aneurismas intracranianos, malformação Arnold chiari tipo I, e disfunção esofágica. Os doentes têm um risco aumentado de desenvolver linfoma.
Muitas das características clínicas não infecciosas desta doença, tais como a aparência facial, bem como o tecido conjuntivo, as anomalias esqueléticas e vasculares tornam-se evidentes apenas com o aumento da idade.
Que outra doença/condição partilha alguns destes sintomas?
Dermatite atópica
Síndrome deIPEX
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Cornel-Síndrome de Netherton
Síndrome de Di George
Doença granulomatosa crónica
Imunodeficiência variável comum
Candidíase mucocutânea crónica
Doença parasitária
HIV-SIDA
Malignidades hematológicas – Síndrome de Sézary
Aspergilose
ABPA
Síndrome de Churg-Stauss
Síndrome de Omenn
O que causou o desenvolvimento desta doença neste momento?
O defeito genético nas síndromes Hyper-IgE resulta em defesas deficientes do hospedeiro contra
Staphylococcus Aureus e fungos, levando ao aparecimento precoce de infecções cutâneas, pneumonias e abcessos dos tecidos moles. Como se observa abaixo, foram identificadas várias mutações genéticas que levam todas às manifestações clínicas da síndrome de Hyper-IgE.
Que estudos laboratoriais deve solicitar para ajudar a confirmar o diagnóstico? Como deve interpretar os resultados?
Níveis de IgE. Nas síndromes Hyper-IgE o nível de IgE é geralmente > 1000 IU/mL. O nível de IgE pode variar substancialmente ao longo dos anos. O seu nível não tem correlação com a gravidade da doença e as suas complicações infecciosas.
CBC demonstra frequentemente eosinofilia, ou outras anomalias nos glóbulos brancos, tais como linfopenia.
Os níveis de IgM, IgG e IgA podem ser normais ou diminuídos.
A produção de anticorpos específicos em resposta à imunização é defeituosa em muitos doentes.
Marcadores inflamatórios sistémicos (WBC, ESR, CRP) falham frequentemente em aumentar normalmente durante um episódio infeccioso.
Um defeito na diferenciação e regulação de um subconjunto recentemente caracterizado de linfócitos T helper chamados células Th17 levam a uma diminuição significativa da IL-17 produzindo células T CD4+. A falta de células Th17 é uma ferramenta útil para o diagnóstico da síndrome de Hyper IgE, embora actualmente só seja realizada em laboratórios especializados.
Uma mutação no gene STAT3 pode ser encontrada em 95% dos pacientes que apresentam as características clínicas típicas, confirmando o diagnóstico da forma autossómica dominante da doença. As formas autossómicas recessivas da síndrome de Hyper-IgE foram descritas associadas aos genes DOCK8 (mais de 100 casos) e raramente TYK2 (2 casos).
Os estudos de imagem seriam úteis? Em caso afirmativo, quais?
As radiografias do tórax são úteis para diagnosticar a extensão e gravidade da pneumonia. A tomografia computorizada (TAC) do tórax pode ser útil para examinar os pulmões quanto à presença de pneumatocoeles e/ou bronquiectasias, e para detectar a linfadenopatia mediastinal.
O ultrassom abdominal é utilizado para detectar abcessos hepáticos em caso de suspeita clínica e para excluir a linfadenopatia retroperitoneal.
Sondagem esquelética e densitometria óssea podem ajudar a avaliar os doentes quanto à presença de escoliose, fracturas e osteopenia. Os filmes dentários Panorex podem ser utilizados para examinar abnomalidades dentárias.
Um exame ósseo e de gálio pode ser indicado para excluir a artrite infecciosa e a osteomielite.
Ressonância magnética (RM) do cérebro para aneurismas intracranianos e hiperdensidades ponderadas em T2.
Ecografia cardíaca é utilizada para excluir aneurismas coronários.
Confirmar o diagnóstico
Ver Tabela de Sistemas de Pontuação de Íons. As directrizes diagnósticas para a forma autossómica dominante da síndrome de hiper-IGE associada às mutações STAT3 foram propostas por Woellner et al.
Um diagnóstico clínico de hiper-IGE pode ser considerado como provável se:
IgE >1000 UI/mL
Uma pontuação ponderada das características clínicas >30 (com base em pneumonia recorrente, erupção cutânea neonatal, fracturas ósseas patológicas, face característica, e palato alto)
O diagnóstico é julgado provável se:
Os critérios acima estão presentes
Falta de células Th17 ou um histórico familiar
Para um diagnóstico definitivo:
Os critérios acima estão presentes
Existe uma mutação em STAT3 (ou em DOCK8. embora nem todos os critérios se encontrem no distúrbio autossómico recessivo).
Se for possível confirmar que o paciente tem síndrome de Hyper IgE, que tratamento deve ser iniciado?
Atualmente não existe cura definitiva para este síndrome.
A terapia antimicrobiana agressiva deve ser instituída quando se suspeita de uma infecção após uma investigação exaustiva da etiologia. O índice de suspeita de infecção como causa dos sintomas do doente deve permanecer sempre elevado nestes doentes, uma vez que muitas vezes não há sinais de inflamação sistémica e local em resultado da sua resposta inflamatória deficiente.
Profilaxia a longo prazo com agentes como o Trimethoprim/sulfamethoxazole (2.5mg/kg de componente TMP duas vezes por dia) deve ser considerado, com o objectivo de diminuir o risco de infecções estafilocócicas.
P>Embora considerado naqueles com infecções fúngicas recorrentes, a eficácia da terapia profiláctica anti-fúngica continua por provar. Podem ser utilizados azoles (fluconazol, itraconazol) (ex. Itraconazol 5mg/kg uma vez por dia).
Se forem detectadas pneumatocoeles e bronquiectasias, a profilaxia antimicrobiana necessita frequentemente de ser alargada para cobrir bactérias e fungos Gram-negativos. Na gestão de pneumatocóeles e bronquiectasias deve ser considerada a possibilidade de complicações tais como uma reexpansão pulmonar deficiente e fístulas bronco-pleurais persistentes após intervenções cirúrgicas.
Terapia de reposição de imunoglobulina (400-600 mg/kg por mês) pode ser clinicamente benéfica para aqueles que têm uma resposta humoral deficiente após a imunização.
Além de emolientes e medicamentos anti-inflamatórios tópicos, os antibióticos sistémicos podem ser de benefício significativo para o tratamento do eczema destes doentes, uma vez que são frequentemente colonizados com Staphylococcus aureus. Banhos de lixívia (120 ml de lixívia numa banheira de água) durante 15 minutos 3 vezes por semana podem ser úteis para diminuir essa colonização cutânea.
Exploração dentária dos dentes primários pode ser necessária.
Cuidados ortopédicos devem ser providenciados para as fracturas e escoliose quando presentes.
FN-gama e alfa têm sido utilizados com benefícios inconsistentes em alguns pacientes.
Tranplante de medula óssea, que pode proporcionar reconstituição dos sistemas imunológico e hematopéptico, não resolve os problemas do tecido esquelético, vascular e conjuntivo, e não é realizado na grande maioria dos pacientes com HIE autossómico dominante. No entanto, o transplante de medula óssea é recomendado para a forma autossómica recessiva associada ao DOCK8. Por este motivo, recomenda-se uma avaliação genética precoce se houver suspeita da doença.
Quais são os efeitos adversos associados a cada opção de tratamento?
Trimetoprim/sulfametoxazol: erupção cutânea, hepatite, citopenia, náuseas, vómitos, diarreia, reacções alérgicas, resistência bacteriana, febres.
Azóis: náuseas, dores de cabeça, erupções cutâneas, vómitos, dores abdominais, diarreia, hepatite, reacções alérgicas.
p>IVIg: Sintomas agudos: Dor de cabeça, mialgia, artralgia, reacção alérgica, nefropatia, citopenia. Considera-se que o IVIg é um produto sanguíneo humano, com risco potencial de transmissão de agentes infecciosos.
Interferon alfa e gama: Sintomas semelhantes aos da gripe, insónia, alterações de humor, náuseas e vómitos, perda de peso.
Quais são os possíveis resultados da síndrome de Hyper IgE?
Existem poucos estudos de seguimento a longo prazo disponíveis sobre pacientes que sofrem da síndrome de hiper-IgE autossómico dominante. Muitos pacientes que são seguidos e geridos adequadamente sobreviverão bem até à idade adulta, chegando por vezes ao fim da 5ª década de vida. Contudo, a maioria dos pacientes sofre de complicações infecciosas e não infecciosas da doença.
alguns dos pacientes o eczema continua a ser difícil de gerir, apesar da terapia óptima.
A morte é frequentemente devida a complicações infecciosas como a sepsis. As infecções oportunistas e outras infecções bacterianas e fúngicas do pulmão e do cérebro também contribuem para a mortalidade destes pacientes.
Finalmente, a incidência de linfoma parece ser mais elevada do que a população em geral. O HIE recessivo autossómico traz consigo um risco muito elevado de malignidade, frequentemente devido a infecções pelo Vírus do Papiloma Humano. Isto sublinha a necessidade de detecção precoce desta forma de HIE, com planeamento para transplante de medula óssea.
O que causa esta doença e qual a sua frequência?
A prevalência exacta da síndrome do hiper IgE autossómico dominante permanece desconhecida, embora se pense que a condição seja rara. Uma mutação heterozigota na codificação do gene para o transdutor de sinal e activador da Transcrição 3 (STAT3) demonstrou ser uma das causas mais frequentes dos casos autossómicos dominantes e esporádicos da síndrome de hiper- IgE. De facto, 95% dos pacientes que apresentam características clínicas sugestivas da síndrome do hiper IgE autossómico dominante (escores clínicos NIH >40) têm uma mutação na codificação genética para STAT3, alterando a expressão da proteína resultante.
Mais recentemente, foi relatado um segundo defeito genético que apresenta eczema, infecções recorrentes e níveis extremamente elevados de IgE, com mutações no Dedicador da proteína Cytogenesis 8 (Dock8) como a causa. Uma outra mutação que foi encontrada em 2 casos é a de Tyk2, uma proteína de transdução de sinal associada a receptores de citocinas, incluindo receptores IL-4 e IL-13.
Como é que estes agentes patogénicos/genes/exposições causam a doença?
STAT3, um importante factor de transcrição está intimamente envolvido nas vias de sinalização de várias citocinas, incluindo IL-6, IL-22 e IL-23. Estes sinais induzem a produção de moléculas que são cruciais na defesa do hospedeiro, especialmente a IL-17. A maioria dos casos em HIE autossomal dominante têm mutações que codificam uma chamada mutação negativa dominante neste gene. Isto implica que a proteína é produzida, mas é defeituosa. Liga-se como factor de transcrição, mas não se produz qualquer sinal.
O aumento da susceptibilidade a infecções estreptocócicas e candidais nestes pacientes é provavelmente explicado, pelo menos em parte, pela quase ausência de células Th17 como resultado da mutação STAT3. Estes linfócitos CD4 helper produzem várias citocinas pró-inflamatórias, como a IL-17, daí o seu nome. Estas células desempenham um papel essencial no recrutamento de neutrófilos para o local da infecção. Além disso, parecem aumentar a produção de vários peptídeos antimicrobianos.
A razão por detrás de níveis extremamente elevados de IgE ainda não é muito clara e permanece sujeita a muita especulação. Foi levantada a hipótese de que existe um defeito na sinalização da IL-10 dependente do STAT3. Este defeito seria potencialmente responsável por uma falta de inibição da acção da IL-4 que, a prazo, conduziria à produção de IgE. Como foi dito antes, o nível de IgE não tem impacto no curso clínico desta doença e é meramente uma consequência da mutação STAT3. A IgE não é de forma alguma um factor etiológico das características clínicas.
A diminuição dos níveis de proteína-1 (MCP-1) do quimiotractor de monócitos nestes doentes pode ser responsável pela diminuição dos níveis de proteína-1 (MCP-1) do quimiotractor de monócitos. A MCP-1 é uma quimiocina importante envolvida na quimiotaxia.
Nos osteoclastos humanos gerados a partir de monócitos periféricos de pacientes com mutações STAT3 têm um nível mais elevado de reabsorção óssea do que os controlos normais. Isto pode explicar a osteopenia observada e as fracturas fáceis.
DOCK8 defeitos são menos bem compreendidos. Esta proteína desempenha um papel na transdução de sinal no desenvolvimento de linfócitos. Os pacientes com este defeito perdem progressivamente os seus linfócitos e tornam-se mais susceptíveis a infecções virais e malignidades. Também não têm as características faciais ou anomalias ósseas.
Que complicações se podem esperar da doença ou do tratamento da doença?
Existe uma longa lista de complicações nesta doença, a maioria relacionada com a infecção. A doença pulmonar crónica e a insuficiência pulmonar surgem frequentemente de infecções agudas recorrentes.
Existe um risco de linfoma de 5%. Tanto os linfomas de Hodgkin como os não-Hodgkin foram descritos nestes pacientes.
Patientes com defeitos DOC8 estão em risco de malignidades associadas a infecções virais como as induzidas pelo Vírus do Papiloma Humano.
Estão disponíveis estudos laboratoriais adicionais; mesmo alguns que não estão amplamente disponíveis?
Na presente quantificação dos linfócitos Th17, que é uma ferramenta de rastreio útil para o diagnóstico da síndrome de Hyper IgE, e da sequenciação genética STAT3 que pode ajudar a confirmar o diagnóstico, só são realizados em centros especializados.
Como se pode prevenir a síndrome de Hyper IgE?
A maioria dos casos são esporádicos sem pais afectados. Se um irmão é afectado, o risco não aumenta, a menos que um dos pais também seja afectado. Neste caso, haverá um risco de 50% de que outros irmãos sejam afectados. O risco para os descendentes do doente é de 50%.
Na forma autossómica dominante, o risco para os irmãos de um doente confirmado parece ser baixo, a menos que os pais apresentem sinais da mesma doença, uma vez que as mutações são geralmente esporádicas. Contudo, é possível que os pais tenham uma doença não diagnosticada ou que exista um mosaicismo germinal num dos pais.
Deve ser oferecido aconselhamento genético aos pacientes que atingem a idade reprodutiva.
Atualmente, não existe um rastreio neonatal geralmente disponível. Tal rastreio pode potencialmente estar disponível através de centros que oferecem testes genéticos e imunológicos específicos.
Qual é a evidência?
Woellner, C, Grimbacher, B. “Mutações no STAT3 e directrizes de diagnóstico para a síndrome de hiper-IgE”. J Allergy Clin Immunol. vol. 125. 2010 Fev. pp. 424-432. (Descrição das mutações associadas ao HIES no transdutor de sinal e activador da transcrição 3 (STAT3) e reduções severas de células T(H)17 e orientações diagnósticas propostas para o STAT3-deficiente HIES.)
Grimbacher, B, Schaffer, A.A, Holland, S.M, Davis, J, Gallin, J.I, Malech, H.L. “Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4”. American Journal of Human Genetics. vol. 65. pp. 735-744. (Uma descrição precoce da genética do HIES.)
Conversas em curso sobre etiologia, diagnóstico, tratamento
Muito ainda precisa de ser aprendido sobre a etiologia desta doença e a razão para o aparecimento das suas diferentes características clínicas. Precisamos de encontrar ferramentas de rastreio mais fáceis e mais acessíveis para o seu diagnóstico. Além disso, não existe uma terapia definitiva com apenas tratamento de apoio disponível para defeitos STAT3.
0 comentários