Pulmicort Respules

Pharmacotherapeutic Group: Outros Medicamentos para Doenças Obstrutivas das Vias Aéreas, Inalantes, Glucocorticóides. Código ATC: R03BA02.
Farmacologia: Farmacodinâmica: PULMICORT é um corticosteróide para uso inalatório no tratamento e profilaxia da asma.
Estudos em animais e seres humanos mostraram uma relação vantajosa entre a actividade anti-inflamatória tópica e o efeito glicocorticóide sistémico numa vasta gama de doses. Isto é explicado pela degradação hepática extensiva de budesonida após absorção sistémica, aproximadamente 85-90%, em combinação com a baixa potência dos metabolitos formados.
Budesonida é aproximadamente duas vezes mais potente que o dipropionato de beclomethasona, como demonstrado no teste de branqueamento cutâneo para a actividade anti-inflamatória de esteróides tópicos em humanos. A budesonida tem, contudo, menos efeito sistémico do que o dipropionato de beclomethasona, medido pela depressão do cortisol do plasma matinal e efeito na contagem diferencial de leucócitos. A melhor relação entre a actividade anti-inflamatória tópica e o efeito sistémico da budesonida deve-se à elevada afinidade dos receptores de glucocorticóides combinados com um metabolismo de primeira passagem elevado e uma meia-vida curta.
Doses de 0,8 mg foram encontradas para suprimir os níveis de cortisol plasmático e a secreção urinária de cortisol. Foi encontrada uma única inalação de 3,2 mg de budesonida para suprimir os níveis de cortisol plasmático a um grau semelhante a 10 mg de prednisolona oral.
Budesonida demonstrou neutralizar a anafilaxia pulmonar mediada principalmente por “IgE” mas não a anafilaxia pulmonar mediada principalmente por “IgG” em cobaias. O pré-tratamento durante uma a quatro semanas com budesonida inalada 1 mg diariamente em doentes asmáticos inibiu a reacção bronquial imediata ao desafio dos alergénios de uma forma relacionada com o tempo; a reacção tardia é inibida após uma semana de tratamento inalado.
O pré-tratamento com budesonida inalada durante 2 a 4 semanas também demonstrou reduzir a hiper-responsividade brônquica não específica em doentes asmáticos tanto a estímulos provocadores directos (histamina, metacolina) como indirectos (exercício) de uma forma relacionada com o tempo.
Budesonida não potenciou a broncodilatação mediada por receptores β, e não afectou o relaxamento induzido pela teofilina do músculo liso das vias respiratórias em cobaias. No homem, inalações orais únicas de até 1,6 mg de budesonida produziram uma broncodilatação suave. Este efeito é máximo às 6 horas após inalação com uma duração de 12 horas.
Budesonida é um glucocorticosteróide com um elevado efeito anti-inflamatório local.
Efeito anti-inflamatório tópico: O mecanismo exacto da acção dos glucocorticosteróides no tratamento da asma não é totalmente compreendido. As acções anti-inflamatórias envolvendo células T, eosinófilos e mascélulas, tais como a inibição da libertação do mediador inflamatório e a inibição da resposta imunitária mediada por citocorticóides, são provavelmente importantes. A potência intrínseca da budesonida, medida como afinidade com o receptor glucocorticóide, é cerca de 15 vezes superior à da prednisolona.
Um estudo clínico em asmáticos comparando budesonida inalada e oral em concentrações plasmáticas semelhantes demonstrou provas estatisticamente significativas de eficácia com budesonida inalada mas não oral em comparação com placebo. Assim, o efeito terapêutico das doses convencionais de budesonida inalada pode ser amplamente explicado pela sua acção directa nas vias respiratórias.
Budesonida demonstrou efeitos anti-anafilácticos e anti-inflamatórios em estudos de provocação em animais e doentes, manifestados como diminuição da obstrução brônquica tanto na reacção alérgica imediata como tardia.
Exacerbações da asma: A budesonida inalada, administrada uma ou duas vezes por dia, demonstrou prevenir eficazmente exacerbações da asma tanto em crianças como em adultos.
Asma induzida por exercício: A terapia com budesonida inalada, administrada uma ou duas vezes por dia, demonstrou ser eficaz na prevenção da broncoconstrição induzida pelo exercício.
Budesonida demonstrou diminuir a reactividade das vias respiratórias à histamina e à metacolina em doentes hiper-reactivos.
Crescimento: A asma bem como os glucocorticosteróides inalados podem afectar o crescimento.
Efeitos do Pulmicort Nebulizador Suspensivo no crescimento foram estudados em 519 crianças (com idades compreendidas entre os 8 meses e os 9 anos) em três estudos prospectivos de rótulos abertos e aleatorizados.
Em geral, não houve diferença significativa no crescimento entre as crianças tratadas com Pulmicort Nebulizador Suspensivo e as tratadas com a terapia convencional da asma. Dois estudos (n= 239 e 72 respectivamente) mostraram um crescimento 7 mm e 8 mm maior após um ano de tratamento com Pulmicort Nebuliser Suspension em comparação com o grupo de controlo, terapia convencional da asma incluindo glucocorticosteróides inalatórios (não estatisticamente significativo), enquanto num estudo (n = 208) o crescimento durante um ano foi 8 mm menor no grupo Pulmicort Nebuliser Suspension do que no grupo de controlo, terapia convencional da asma sem glucocorticosteróides inalatórios (diferença estatisticamente significativa).
Farmacocinética: Absorção: Em adultos, a disponibilidade sistémica de budesonida após a administração de Pulmicort Respule através de um nebulizador a jacto é aproximadamente 15% da dose nominal e 40% a 70% da dose entregue aos pacientes.
Uma pequena fracção do fármaco sistemicamente disponível provém do fármaco engolido. A concentração máxima do plasma, ocorrendo cerca de 10 a 30 min após o início da nebulização, é aproximadamente 4 nmol/L após uma dose única de 2 mg.
Distribuição: A budesonida tem um volume de distribuição de aproximadamente 3 L/kg. A ligação da proteína plasmática tem uma média de 85-90%.
Biotransformação: A budesonida sofre um grau extensivo (~90%) de biotransformação na primeira passagem através do fígado para metabolitos de baixa actividade glucocorticosteróide. A actividade glucocorticosteróide dos principais metabolitos, 6β-hydroxybudesonide e 16α-hydroxyprednisolone, é menos de 1% da actividade da budesonide. O metabolismo da budesonida é mediado principalmente pelo CYP3A, uma subfamília de citocromo p450.
Eliminação: Os metabolitos da budesonida são excretados como tal ou de forma conjugada, principalmente através dos rins. Não foi detectada nenhuma budesonida inalterada na urina. A budesonida tem uma elevada depuração sistémica (aproximadamente 1,2 L/min) em adultos saudáveis, e a meia-vida terminal da budesonida após a dosagem iv é em média de 2-3 horas.
Linearidade: A cinética da budesonida é dose-proporcional em doses clinicamente relevantes.Crianças: Em crianças de 4-6 anos de idade asmáticas, a disponibilidade sistémica de budesonida após administração de Pulmicort Respule através de um nebulizador de jacto (Pari LC Jet Plus com compressor Pari Master) é de aproximadamente 6% da dose nominal e 26% da dose entregue aos pacientes. A disponibilidade sistémica em crianças é cerca de metade da que em adultos saudáveis. A concentração plasmática máxima, que ocorre aproximadamente 20 minutos após o início da nebulização, é de aproximadamente 2,4 nmol/L em crianças asmáticas de 4-6 anos de idade após uma dose de 1 mg.
Budesonida tem uma depuração sistémica de aproximadamente 0,5 L/min em crianças asmáticas de 4-6 anos de idade. Por kg de peso corporal, as crianças têm uma depuração que é aproximadamente 50% maior do que nos adultos. A semi-vida terminal da budesonida após inalação é de aproximadamente 2,3 horas em crianças asmáticas. Isto é aproximadamente o mesmo que em adultos saudáveis.
A exposição (Cmax e AUC) da budesonida após a administração de uma única dose de 1 mg por nebulização a crianças de 4-6 anos é comparável à dos adultos saudáveis dada a mesma dose fornecida pelo mesmo sistema nebulizador.
Toxicologia: Dados de segurança pré-clínica: Resultados de estudos de toxicidade aguda, subaguda e crónica mostram que os efeitos sistémicos da budesonida, por exemplo, diminuição do ganho de peso corporal e atrofia dos tecidos linfóides e do córtex adrenal, são menos graves ou semelhantes aos observados após a administração de outros glucocorticosteróides.
Budesonida, avaliada em seis sistemas de teste diferentes, não mostrou quaisquer efeitos mutagénicos ou clastogénicos.
Uma maior incidência de gliomas cerebrais em ratos machos num estudo de carcinogenicidade não pôde ser verificada em dois estudos repetidos, nos quais a incidência de gliomas não diferiu entre nenhum dos grupos com tratamento activo (budesonida, prednisolona, triamcinolona acetonida) e os grupos de controlo.