Absorção
Propranolol é altamente lipofílico e quase completamente absorvido após administração oral. Contudo, sofre de um metabolismo de primeira passagem elevado pelo fígado e, em média, apenas cerca de 25% do propranolol atinge a circulação sistémica. As cápsulas de libertação prolongada de propranolol (60, 80, 120, e 160 mg) libertam propranolol HCl a uma taxa controlada e previsível. O pico dos níveis sanguíneos após a dosagem com cápsulas de libertação prolongada de cloridrato de propranolol ocorre em cerca de 6 horas.
O efeito dos alimentos na biodisponibilidade das cápsulas de libertação prolongada de cloridrato de propranolol não foi investigado.
Distribuição
Aproximadamente 90% do propranolol em circulação está ligado a proteínas plasmáticas (albumina e glicoproteína alfa-1-ácida). A ligação é enantiomer-selectiva. O S(-)-enantiómero é ligado preferencialmente à alfa-1-glicoproteína e o R(+)-enantiómero é ligado preferencialmente à albumina. O volume de distribuição do propranolol é aproximadamente 4 litros/kg.
Propranolol atravessa a barreira hemato-encefálica e a placenta, e é distribuído em leite materno.
Metabolismo e Eliminação
Propranolol é extensivamente metabolizado com a maioria dos metabolitos que aparecem na urina. O propranolol é metabolizado através de três vias primárias: hidroxilação aromática (principalmente 4-hidroxilação), N-dealquilação seguida de mais oxidação da cadeia lateral, e glucuronidação directa. Estima-se que as contribuições percentuais destas vias para o metabolismo total são de 42%, 41% e 17%, respectivamente, mas com uma variabilidade considerável entre indivíduos. Os quatro principais metabolitos são o glucuronol propranolol, o ácido nafttiloxiláctico e o ácido glucurónico, e os conjugados sulfato de 4-hidroxi propranolol.
Estudos in vitro indicaram que a hidroxilação aromática do propranolol é catalisada principalmente por CYP2D6 polimórfico. A oxidação da cadeia lateral é mediada principalmente pelo CYP1A2 e em certa medida pelo CYP2D6. O 4-hydroxy propranolol é um fraco inibidor do CYP2D6.
Propranolol é também um substrato de CYP2C19 e um substrato para o transportador de efluxo intestinal, p-glycoprotein (p-gp). Estudos sugerem contudo que o p-gp não é dose-limitante para a absorção intestinal de propranolol na gama de dose terapêutica habitual.
Em indivíduos saudáveis, não foi observada diferença entre os metabolizadores extensivos (EMs) de CYP2D6 e os metabolizadores pobres (PMs) no que diz respeito à depuração oral ou eliminação de meia-vida. A depuração parcial do 4-hidroxi propranolol era significativamente mais elevada e o ácido naftaloxiacético era significativamente mais baixo nos EMs do que nas PMs.
Quando medido em estado estacionário durante um período de 24 horas, as áreas sob a curva de concentração plasmática do propranolol (AUCs) para as cápsulas de libertação prolongada de cloridrato de propranolol são aproximadamente 60% a 65% dos AUCs para uma dose diária dividida comparável de cápsulas de libertação prolongada de cloridrato de propranolol. Os CUA mais baixos para as cápsulas de libertação prolongada de cloridrato de propranolol são devidos a um maior metabolismo hepático do propranolol, resultante da taxa de absorção mais lenta do propranolol. Durante um período de vinte e quatro (24) horas, os níveis sanguíneos são bastante constantes durante cerca de doze (12) horas, diminuindo depois exponencialmente. A semi-vida aparente do plasma é de cerca de 10 horas.
Enantiómeros
Propranolol é uma mistura racémica de dois enantiómeros, R(+) e S(-). O S(-)-enantiómero é aproximadamente 100 vezes tão potente como o R(+)-enantiómero no bloqueio dos receptores beta- adrenérgicos. Em indivíduos normais que recebem doses orais de propranolol racémico, as concentrações de S(-)-enantiómero excederam as do R(+)-enantiómero em 40-90% como resultado do metabolismo hepático estereoselectivo. A libertação do S(-)-propranolol farmacologicamente activo é inferior ao R(+)-propranolol após doses intravenosas e orais.
P>População especial
Geriatria
A farmacocinética das cápsulas de libertação prolongada de propranolol não foi investigada em doentes com mais de 65 anos de idade.
Num estudo com 12 idosos (62-79 anos de idade) e 12 jovens (25-33 anos de idade) sujeitos saudáveis, a libertação de S-enantiómero de propranolol foi diminuída nos idosos. Além disso, a semi-vida tanto do R- como do S-propranolol foi prolongada nos idosos em comparação com os jovens (11 horas vs. 5 horas).
Aclaração do propranolol é reduzida com o envelhecimento devido à diminuição da capacidade de oxidação (oxidação do anel e oxidação da cadeia lateral). A capacidade de conjugação permanece inalterada. Num estudo de 32 pacientes com idades compreendidas entre os 30 e os 84 anos, dada uma dose única de 20-mg de propranolol, foi encontrada uma correlação inversa entre a idade e as clareiras metabólicas parciais ao 4-hidroxipropranolol (oxidação do anel de 40HP) e ao ácido naftoxiláctico (oxidação da cadeia lateral do NLA). Não foi encontrada qualquer correlação entre a idade e a depuração metabólica parcial ao glucuronol propranolol (conjugação PPLG).
Género
Num estudo com 9 mulheres saudáveis e 12 homens saudáveis, nem a administração de testosterona nem o curso regular do ciclo menstrual afectaram a ligação plasmática dos enantiómeros do propranolol. Em contraste, houve uma diminuição significativa, embora não enantioselectiva, da ligação do propranolol após tratamento com etinil estradiol. Estes resultados são inconsistentes com outro estudo, no qual a administração de ciponato de testosterona confirmou o papel estimulante desta hormona no metabolismo do propranolol e concluiu que a eliminação do propranolol nos homens depende das concentrações circulantes de testosterona. Nas mulheres, nenhuma das clareiras metabólicas do propranolol mostrou qualquer associação significativa com estradiol ou testosterona.
Raça
Um estudo realizado em 12 indivíduos caucasianos e 13 indivíduos afro-americanos do sexo masculino que tomam propranolol, mostrou que em estado estacionário, a depuração do R(+)- e S(-)-propranolol era cerca de 76% e 53% mais elevada nos afro-americanos do que nos caucasianos, respectivamente.
Chinês tinham uma proporção maior (18% a 45% mais elevada) de propranolol não ligado no plasma do que em caucasianos, que estava associado a uma menor concentração plasmática de glicoproteína alfa-1-ácida.
Insuficiência renal
A farmacocinética do cloridrato de propranolol cápsulas de libertação prolongada não foi investigada em doentes com insuficiência renal.
Num estudo realizado em 5 pacientes com insuficiência renal crónica, 6 pacientes em diálise regular, e 5 indivíduos saudáveis, que receberam uma dose oral única de 40 mg de propranolol, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de propranolol no grupo da insuficiência renal crónica foram 2 a 3 vezes superiores (161±41 ng/mL) às observadas nos pacientes em diálise (47±9 ng/mL) e nos indivíduos saudáveis (26±1 ng/mL). A depuração plasmática do propranolol também foi reduzida nos pacientes com insuficiência renal crónica.
Estudos relataram uma taxa de absorção atrasada e uma meia-vida reduzida do propranolol em pacientes com insuficiência renal de gravidade variável. Apesar desta semi-vida plasmática mais curta, os níveis plasmáticos de pico do propranolol foram 3-4 vezes mais elevados e os níveis plasmáticos totais de metabolitos foram até 3 vezes mais elevados nestes pacientes do que em indivíduos com função renal normal.
Insuficiência renal crônica foi associada a uma diminuição do metabolismo de drogas através da regulação para baixo da actividade do citocromo hepático P450, resultando numa menor “primeira passagem” da depuração.
Propranolol não é significativamente dializável.
Insuficiência hepática
A farmacocinética do cloridrato de propranolol cápsulas de libertação prolongada não foi investigada em doentes com insuficiência hepática.
Propranolol é extensivamente metabolizado pelo fígado. Num estudo realizado em 6 pacientes com cirrose e 7 indivíduos saudáveis que receberam 160 mg de uma preparação de libertação prolongada de propranolol uma vez por dia durante 7 dias, a concentração de propranolol em estado estável em pacientes com cirrose foi aumentada 2,5 vezes em comparação com os controlos. Nos doentes com cirrose, a semi-vida obtida após uma única dose intravenosa de 10 mg de propranolol aumentou para 7,2 horas em comparação com 2,9 horas em controlo (ver PRECAUÇÕES).
Interacções com Drogas
Todos os estudos de interacção medicamentosa foram realizados com propranolol. Não existem dados sobre interacções medicamentosas com as cápsulas de libertação prolongada de propranolol.
Interacções com Substratos, Inibidores ou Indutores de Enzimas de Propranolol P-450
Porque o metabolismo do propranolol envolve múltiplas vias no sistema do citocromo P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), A co-administração com drogas que são metabolizadas por, ou afectam a actividade (indução ou inibição) de uma ou mais destas vias pode levar a interacções medicamentosas clinicamente relevantes (ver INTERACÇÕES DE DROGAS em PRECAUÇÕES).
Substratos ou Inibidores de CYP2D6
Níveis de coalheira e/ou toxicidade do propranolol podem ser aumentados pela co-administração com substratos ou inibidores de CYP2D6, tais como amiodarona, cimetidina, delavudina, fluoxetina, paroxetina, quinidina, e ritonavir. Não foram observadas interacções nem com ranitidina nem com lansoprazol.
Substratos ou inibidores de CYP1A2
Níveis de fuligem e/ou toxicidade do propranolol podem ser aumentados pela co-administração com substratos ou inibidores de CYP1A2, tais como imipramina, cimetidina, ciprofloxacina, fluvoxamina, isoniazida, ritonavir, teofilina, zileutão, zolmitriptan, e rizatriptan.
Substratos ou Inibidores de CYP2C19
Níveis de influxo e/ou toxicidade do propranolol podem ser aumentados pela co-administração com substratos ou inibidores de CYP2C19, tais como fluconazol, cimetidina, fluoxetina, fluvoxamina, tenioposida, e tolbutamida. Não foi observada interacção com omeprazol.
Indutores de Metabolismo de Drogas Hepáticas
Níveis de propranolol podem ser diminuídos pela co-administração com indutores tais como rifampicina, etanol, fenitoína, e fenobarbital. O tabagismo também induz o metabolismo hepático e tem demonstrado aumentar até 77% a depuração do propranolol, resultando na diminuição das concentrações plasmáticas.
Drogas cardiovasculares
Antiarrítmicos
AUC de propafenona é aumentada em mais de 200% pela co-administração do propranolol.
O metabolismo do propranolol é reduzido pela co-administração de quinidina, levando a um aumento da concentração sanguínea de duas a três vezes e a maiores graus de beta-bloqueio clínico.
O metabolismo da lidocaína é inibido pela co-administração do propranolol, resultando num aumento de 25% nas concentrações de lidocaína.
Bloqueadores dos Canais de Cálcio
A média Cmax e AUC do propranolol são aumentadas respectivamente, em 50% e 30% pela co-administração da nisoldipina e em 80% e 47%, pela co-administração da nicardipina.
A média de Cmax e AUC de nifedipina são aumentadas em 64% e 79%, respectivamente, por co-administração de propranolol.
Propranolol não afecta a farmacocinética do verapamil e do norverapamil. O verapamil não afecta a farmacocinética do propranolol.
Drogas não-cardiovasculares
Fármacos daigraina
Administração de zolmitriptan ou rizatriptan com propranolol resultou no aumento das concentrações de zolmitriptan (a CUA aumentou 56% e o Cmax 37%) ou rizatriptan (a CUA e o Cmax aumentaram 67% e 75%, respectivamente).
Teofilina
A administração de teofilina com propranolol diminui a depuração oral de teofilina em 30% a 52%.
Benzodiazepinas
Propranolol pode inibir o metabolismo do diazepam, resultando no aumento das concentrações de diazepam e dos seus metabolitos. Diazepam não altera a farmacocinética do propranolol.
A farmacocinética do oxazepam, triazolam, lorazepam, e alprazolam não é afectada pela co-administração do propranolol.
Drogas neurolépticas
Co-administração de propranolol de libertação prolongada em doses maiores ou iguais a 160 mg/dia resultou num aumento das concentrações plasmáticas de tioridazina variando de 55% a 369% e num aumento das concentrações de metabolito de tioridazina (mesoridazina) variando de 33% a 209%.
Co-administração de clorpromazina com propranolol resultou num aumento de 70% no nível plasmático de propranolol.
Fármacos anti úlcera
Co-administração de propranolol com cimetidina, um inibidor não específico de CYP450, aumentou o propranolol AUC e Cmax em 46% e 35%, respectivamente. A co-administração com gel de hidróxido de alumínio (1200 mg) pode resultar numa diminuição das concentrações de propranolol.
Co-administração de metoclopramida com o propranolol de libertação prolongada não teve um efeito significativo na farmacocinética do propranolol.
Fármacos para baixar o lípido
Administração de colestiramina ou colestipol com propranolol resultou numa diminuição até 50% das concentrações de propranolol.
Administração de propranolol com lovastatina ou pravastatina, diminuiu 18% a 23% a AUC de ambos, mas não alterou a sua farmacodinâmica. O propranolol não teve efeito na farmacocinética da fluvastatina.
Warfarin
Administração concomitante de propranolol e warfarin demonstrou aumentar a biodisponibilidade da warfarin e aumentar o tempo de protrombina.
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