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DISCUSSÃO

Síndrome de Thibierge-Weissenbach, em honra dos médicos franceses que descreveram a condição pela primeira vez em 1910, A síndrome CREST foi rebaptizada por Winterbauer em 1964 como um acrónimo pelas suas características proeminentes (calcinosis cutis, fenómeno de Raynaud, dismotilidade esofágica, esclerodactilia, e telangiectasias) (1, 2). A síndrome de CREST é a forma mais suave de um espectro de doenças sob o amplo título de esclerodermia. Esclerodermia é um termo descritivo por direito próprio, de skleros, que significa duro, e derma, que significa pele (3). A esclerodermia tem 2 formas principais; 40% dos pacientes têm esclerodermia sistémica difusa, e 60% têm esclerodermia sistémica limitada, da qual a síndrome de CREST é um subtipo (4). As 2 principais diferenças entre as categorias são a localização do envolvimento da pele e o grau de envolvimento dos órgãos internos. Primeiro, o envolvimento da pele na esclerodermia difusa pode ocorrer em qualquer lugar, enquanto na esclerodermia limitada as telangiectasias envolvem apenas o rosto, pés, antebraços e mãos, com espessamento da pele limitado ao rosto e mãos (4, 5). Em segundo lugar, o envolvimento de órgãos internos visto na esclerodermia difusa, uma doença que progride mais rapidamente, pode levar à insuficiência renal, hipertensão maligna, pericardite, e fibrose pulmonar, nenhuma das quais ocorre na doença limitada. A esclerodermia tem uma idade média de início nas terceira a quinta décadas de vida, e a proporção de mulheres para homens é de 4:1 (3, 4). Não há predisposição genética conhecida (3).

A patogénese central da síndrome de CREST permanece um mistério. Estudos múltiplos avaliaram tais hipóteses como uma lesão primária das células endoteliais dos vasos sanguíneos, desregulação dos fibroblastos, infecção viral que leva a uma maior susceptibilidade, várias formas de auto-imunidade (incluindo uma doença de enxerto-vs-hospedeiro de linfócitos fetais maternos retidos), e exposição à sílica. Embora não tenha sido encontrada uma única disfunção central, tanto uma vasculopatia primária como uma desregulação do fibroblasto desempenham papéis-chave. Em primeiro lugar, uma vasculopatia com danos celulares endoteliais primários resulta em telangiectasias. Aqui, o processo primário é uma vasculopatia “proliferativa, obliterativa” que tem uma preferência por pequenas artérias, arteríolas, e capilares (3). Com o tempo, a vasculopatia leva a uma diminuição do número de capilares cutâneos. Os restantes vasos proliferam e dilatam, causando telangiectasias visíveis, semelhantes a esteiras, nas áreas afectadas. A perda de capilares também leva à perda de folículos capilares e glândulas ecrinas, causando queda de cabelo e anidrose.

A causa primária do espessamento da pele e da dismotilidade esofágica é a desregulação dos fibroblastos, o que leva a uma produção excessiva de colagénio (4). Embora não faça parte da sigla CREST, o espessamento e aperto da pele é um sintoma importante da síndrome. No início da doença, a pele do rosto e das mãos pode ficar inflamada e ter um edema notável e não-pitting com o aperto da pele. Depois, os fibroblastos activados engrossam a derme, depositando colagénio no tecido, o que, com o tempo, leva à progressão do aperto e à perda de flexibilidade, dando a característica “fácies de máscara”. A seguir vem um estado fibrótico em que a pele se torna ainda mais espessa e a superfície seca causa um prurido intenso. A fase atrófica final ocorre quando a pele se torna “atrófica e diluída com amarração secundária à ligação do tecido fibrótico às estruturas subjacentes” (3).

Vasculopatia e fibrose também ocorrem no tracto gastrointestinal, levando a dismotilidade esofágica, outra característica proeminente da síndrome CREST. A diminuição do peristaltismo no esófago resulta tanto na disfagia como na esofagite de refluxo (4). O intestino delgado também pode ser afectado, onde a dismotilidade leva à má absorção devido ao crescimento excessivo de bactérias, inchaço e hábitos intestinais irregulares.

O primeiro sintoma a aparecer na síndrome CREST é tipicamente o fenómeno de Raynaud (3). Trazido por temperaturas frias ou stress emocional, a palidez seguida de cianose dos dedos resulta de espasmo e fechamento das artérias digitais musculares e arteríolas. Uma vez removido o estímulo, o vasoespasmo resolve-se em 10 a 15 minutos, resultando por vezes na ruborização ou ruborização da pele. O fenómeno de Raynaud afecta até 90% dos doentes com escleroderma, mas também pode ser visto na população em geral a uma taxa de 4% a 15%. Com o tempo, repetidas crises do fenómeno de Raynaud, para além das características patológicas acima mencionadas do CREST, levam à fibrose tecidual causando esclerodactilia característica (perda da almofada digital) ou podem levar a ulceração digital descritivamente denominada “necrose da mordida de rato”. A esclerodactilia tem sido descrita como dedos “Madonna” que são afilados nas extremidades e cobertos com pele brilhante, endurecida e cerosa. Um factor agravante nos processos acima referidos é a doença oclusiva vascular resultante de plaquetas activadas que respondem ao endotélio vascular anormal. Um resultado muito tardio pode ser a reabsorção do osso, levando ao encurtamento dos dígitos.

Outra característica proeminente do CREST é a calcinose. A calcinose cutânea é a deposição de hidroxiapatite amorfa de cálcio, formando nódulos subcutâneos. Estes nódulos podem levar à ulceração da pele ou podem causar inflamação recorrente que é frequentemente confundida com infecção local.

Complicações do envolvimento de órgãos são raramente vistas na síndrome CREST. O CREST tem sido associado a 3 complicações principais. Em primeiro lugar, a gangrena digital pode ocorrer a partir dos resultados do fenómeno de Raynaud e da infecção secundária. Segundo, tem havido uma associação com cirrose biliar. Finalmente, até 50% dos doentes com síndrome de CREST desenvolvem hipertensão pulmonar primária isolada (2, 3).

Diagnóstico é feito por exame físico e estudos de autoanticorpos. Noventa por cento dos doentes com qualquer tipo de esclerodermia têm um teste positivo para anticorpos antinucleares, 30% têm um teste positivo para o factor reumatóide, e a taxa de sedimentação eritrócita dos doentes é tipicamente elevada. A identificação de auto-anticorpos ajuda a diferenciar os tipos de esclerodermia. Os anticorpos anticentrómeros são observados em 50% (1) a 71% (4) dos doentes com CREST, mas em apenas 21% dos doentes com esclerodermia sistémica difusa. Os resultados de anticlerodermia anti-Scler70 e anti-RNA polimerase III são positivos em 20% a 30% dos doentes com esclerodermia difusa, mas raramente são positivos nos doentes com síndrome CREST. Além disso, estudos laboratoriais podem revelar uma ligeira anemia hemolítica secundária a danos de eritrócitos em capilares doentes (5).

até recentemente, o objectivo do tratamento era apenas o controlo dos sintomas. Os doentes com o fenómeno de Raynaud foram instruídos a evitar factores agravantes como o fumo e o tempo frio. O uso de luvas quentes (e o agrupamento do resto do corpo) e o treino de biofeedback têm sido os principais pilares do tratamento. Mais recentemente, contudo, a doença tem sido tratada com bloqueadores de canais de cálcio de acção prolongada, tais como a nifedipina ou o losartan. Também tem sido observado sucesso com o tratamento intravenoso de úlceras digitais utilizando a prostaciclina analógica iloprost porque leva à vasodilatação e inibição plaquetária, contrariando o vasoespasmo e a hipercoagulabilidade local do fenómeno de Raynaud. As ulcerações em si podem ser tratadas com molhos e com antibióticos orais contra o estafilococo, quando necessário. Ocasionalmente, pode ser necessário o desbridamento cirúrgico ou a amputação. Os sintomas gastrointestinais do CREST são geralmente bem controlados com medicamentos. Os inibidores da bomba de prótons e as precauções de refluxo são muito úteis na prevenção dos sintomas e sequelas da doença do refluxo gastroesofágico. A tetraciclina é utilizada para tratar o crescimento excessivo de bactérias que leva à má absorção, embora alguns pacientes necessitem de suplementos de vitaminas lipossolúveis e cálcio (5). A penicilamina é também utilizada na esclerose sistémica para inibir a reticulação do colagénio e assim melhorar o espessamento da pele e a sobrevivência em 5 anos (3). O espessamento da pele é também tratado com hidratantes e evita o banho excessivo. Embora a calcinose não possa ser evitada, a inflamação resultante dos nódulos é frequentemente tratada com sucesso com colchicina.

Um desafio significativo no tratamento da síndrome CREST tem sido o problema da hipertensão pulmonar isolada, que traz consigo um mau prognóstico e se tem revelado difícil de tratar. Vários estudos recentes associaram a sobreexpressão da endotelina na vasculatura pulmonar à hipertensão arterial pulmonar primária (6). Dois estudos não controlados e um ensaio aleatório mostraram uma melhoria significativa na pressão da artéria pulmonar com infusão intravenosa de epoprostenol (prostaciclina) (7). Ensaios recentes utilizando sildenafil para hipertensão pulmonar também demonstraram benefícios. A sildenafila é um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 que causa relaxamento do músculo liso por um mecanismo dependente do óxido nítrico e é relativamente específico para a vasculatura pulmonar. Relatórios de casos recentes também mostram que a adição de sildenafil, até 200 mg/dia (dividido em 4 a 6 doses), à prostaciclina intravenosa dá um benefício adicional e reduz ainda mais a pressão média da artéria pulmonar (8). Ao contrário da doença pulmonar obstrutiva crónica, a mortalidade na hipertensão pulmonar primária não é afectada pela administração de oxigénio (3). Como último recurso, um transplante combinado de coração e pulmão continua a ser uma opção.

O prognóstico para pacientes com síndrome CREST não complicada é muito bom. O curso é altamente variável, embora tipicamente de progressão contínua, com uma taxa de sobrevivência de 10 anos de>70% (3). As remissões espontâneas não são incomuns e, se ocorrerem, são tipicamente permanentes (3). O subconjunto de pacientes que desenvolvem hipertensão pulmonar enfrenta um prognóstico difícil: esta complicação é tipicamente um acontecimento muito tardio, mas a mortalidade de 2 anos chega a atingir 50% (2). A maioria destes pacientes morre de arritmias devido a hipoxia, trombose arterial pulmonar in situ, ou cor pulmonale devido a insuficiência respiratória (3).

Muito permanece por aprender sobre a patogénese e o tratamento da esclerodermia e da síndrome CREST. Os ensaios clínicos têm sido difíceis de realizar devido à relativa raridade da doença. Além disso, o curso variável, salpicado de remissões espontâneas, torna os estudos terapêuticos difíceis de realizar e interpretar. Apesar destes desafios, os estudos em curso continuam a examinar e avaliar os meandros desta doença.