Discussão
Foi realizada uma revisão sistemática da literatura para identificar publicações que descrevem a associação entre bradicardia e o uso de corticosteróides. Os termos de pesquisa “bradicardia” e “corticosteróides” foram introduzidos em MEDLINE, EMBASE, Scopus e International Pharmaceutical Abstracts (para as datas 1970-2014). No total, foram identificados 6 relatórios de casos, 4 séries de casos e 3 estudos (1 retrospectivo e 2 prospectivos), que cumulativamente envolveram 165 pacientes e um total de 93 casos de bradicardia atribuídos à administração de esteróides de pulso (Tabela 1). Um relato de caso foi excluído porque o relatório estava em espanhol e a tradução não foi possível.9
Tabela 1
Bradicardia induzida por corticosteróides: Resumo da literatura
| Referência | Patientes | Razão do tratamento | Corticosteróide | Dosagem | Duração | Rota | Rota | Resultado clínico |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tvede et al.2 (1986): case series | 5 pacientes; 21-53 y; 4 mulheres, 1 homem | Artrites reumatóides | Methylprednisolone | 1 g/d (1.25 g de equivalente de prednisona) | 2-3 d | IV | Quatro de 5 pacientes tinham um HR <50 bpm por dia 4. Um de 5 pacientes apresentou sintomas. No final do 7º dia, todos os FC tinham regressado aos níveis de pré-tratamento. | |
| Ohlsson e Heyman11 (1988): série de casos | 4 bebés; 25- a 30-wk de gestação | Desmame da ventilação mecânica | Dexametasona | 0.5 mg/kg (3,3 mg/kg de equivalente de prednisona) | Cada 12 h | IV para todos os 4 pacientes | Todos os bradicardia desenvolvidos 30 a 55 h após a primeira dose. A dexametasona foi descontinuada, e a bradicardia persistiu até 24 h após a descontinuação. | |
| Puntis et al.14 (1988): case report | 1 bebé; 27-wk de gestação | Hialine membrane disease | Dexametasona | 0,25 mg/kg (1.67 mg/kg de equivalente de prednisona) | 10 d bid | IV | Over o curso do tratamento, a FC diminuiu à medida que a PA aumentou, seguida por um aumento da FC e uma queda da PA após a diminuição da dose em ~40%. | |
| Lucas et al.12 (1993): relatório de caso | 2-y-idosa feminina | Quimioterapia de rotina para tumor neuroectodérmico | Metilprednisolona | 300 mg (375 mg equivalente de prednisona) | 3 doses (0, 6, 12 h) | IV | Em 5 minutos após o tratamento, o paciente tinha pulsos periféricos fracos e sons respiratórios grosseiros. Aos 10 min, a PA era irrecusável, e os pulsos não eram palpáveis. Por 4 h, ocorreu hipotensão e bradicardia. Houve resolução com fluidos, epinefrina e atropina após 2 d. | |
| Guillén et al.13 (1998): case report | 73-y-old male | Síndrome Pulmonar-Renal com hemorragia pulmonar | Metilprednisolona | 1 g/d (1.25 g de equivalente de prednisona) | 3 d | IV | Metilprednisolona foi administrada durante 20 min. Dentro de 15 min, a PA sistólica foi <70 mmHg, e ocorreram bradicardia e paragem cardíaca. O doente recebeu mais tarde 2 doses de metilprednisolona durante 1 h sem complicações. | |
| Küçükosmanoğlu et al.15 (1998): case report | 14-y-old male | Glomerulonephritis | Methylprednisolone | 30 mg/kg (37.5 mg/kg equivalente de prednisona), 60 mg/m2/d (75 mg/m2/d equivalente de prednisona) | 1 d, 5 d | Oral | Um HR de 50 bpm foi notado 5 h após 1 dose de metilprednisolona. A FC normalizada após 3 d. Uma segunda dose causou bradicardia após 5 d. | |
| Pudil e Hrncir16 (2001): case series | Patient 1: 28-y-old female; patient 2: 50-y-old female | Patient 1: artrite reumatóide activa; doente 2: síndrome de artrite poliarticular | Patiente 1: metilprednisolona; doente 2: metilprednisolona | Patientes 1 e 2: 125 mg/d (156.3 mg de equivalente de prednisona) | Patientes 1 e 2: 5 d | Patientes 1 e 2: IV | Patiente 1: A PA e a FC foram medidas antes, durante e após cada pulso de metilprednisolona. No dia 5, o ECG revelou bradicardia assintomática, que normalizou na manhã seguinte. Paciente 2: No dia 4, após a metilprednisolona, foi observada bradicardia assintomática. A FC normalizada após a metilprednisolona foi parada. | |
| Jain et al.17 (2005): estudo prospectivo controlado | 16 homem, 14 mulher; idade média de 36 anos | Pemphigus vulgaris | Dexamethasone | 1″ colspan=”1″>140 mg durante 90-120 min (933.3 mg de equivalente de prednisona) | 3 d | IV | Patientes com doença cardíaca foram excluídos. Havia 4 doentes com batimentos ventriculares ectópicos, 2 com arritmia ventricular e 10 com bradicardia (média 20-35 bpm a menos do que na linha de base, começando às 3-6 h e voltando à linha de base às 24 h após a dose). | |
| Akikusa et al.5 (2007): case series | 5 crianças; 7 mo a 14 y | Doenças reumáticas | Metilprednisolona | 255 mg a 1 g (318.8 mg a 1,25 g de equivalente de prednisona) | 2-3 doses | IV | O tempo médio para o início da bradicardia foi de 44 h (intervalo, 24-60 h). Bradicardia resolvida entre 3 a 10 d, e nenhum tratamento foi necessário. | |
| van der Gugten et al.18 (2008): estudo retrospectivo | 61 pacientes; 0.5-18 y; 35 homens, 26 mulheres | Anemia linfoblástica aguda, linfoma não-Hodgkin, doença do enxerto vs doença do hospedeiro | Dexametasona, prednisona | Prednisona média, 2.03 mg/kg/d; média de dexametasona, 0.28 mg/kg/d (1,86 mg/kg/d equivalente de prednisona) | – | – | Bradicardia, definida como uma queda na FC abaixo do 2.O 5º percentil para a idade, ocorreu em 39 (63,9%) crianças dentro das 88 h. Onde a FC diminuiu rapidamente dentro das primeiras 16 h, a média foi reduzida em 16,8 bpm. Bradicardia resolvida sem terapia. | |
| Vasheghani-Farahani et al.19 (2001): prospective uncontrolled study | 52 pacientes; 30 homens, 22 mulheres; idade média de 36 anos | Esclerose múltipla | Methylprednisolone | 1″ colspan=”1″>1″ colspan.0 g/d (1,25 g de equivalente de prednisona) | 3-5 d | IV | A monitorização de colspan foi realizada antes, durante e 18 h após a dose. Havia 41,9% de doentes com bradicardia, 12 doentes com paragem sinusal e bloqueio de saída, 3 com fibrilação atrial e 1 com taquicardia ventricular. Todos estes ocorreram dentro de 12 h, e nenhum requereu qualquer intervenção médica. | |
| Al Shibli et al.6 (2012): relatório de caso | 14 y | Steroid-síndrome nefrótica sensível | Prednisone | 80 mg/d | – | Oral | Sete dias depois, o doente desenvolveu bradicardia (HR, 50-60 bpm). A prednisona diminuiu para 60 mg dia sim dia não, e o HR normalizou 48 h mais tarde. | |
| Taylor e Gaco7 (2013): case report | 45-y-old female | Esclerose múltipla | Prednisone | 1″ colspan=”1″>1.25 g/d | 5 d | Oral | O paciente apresentou-se ao serviço de urgências com dores no peito e dispneia ligeira ao esforço. Ela tinha terminado a sua terapia de pulso com prednisona oral 3 d antes. O ECG mostrou bradicardia sinusal. A paciente foi monitorizada durante 4 h e depois teve alta. A FC voltou à linha de base por 5 d. |
Corticosteróides têm sido utilizados na gestão de doenças inflamatórias nos últimos 50 anos, mas devido a variações na dosagem, duração e vias de administração, há pouca clareza sobre todos os potenciais efeitos adversos.1 Os efeitos adversos mais frequentemente observados com a terapia de pulso intravenoso incluem hipertensão, hiperglicemia, hipocalemia, alterações comportamentais e infecções. Os efeitos adversos mais graves relatados na literatura incluem arritmias e morte súbita.10 Esta revisão da literatura indicou um consenso de que os corticosteróides também podem desempenhar um papel na indução de bradicardia numa pequena porção de pacientes; têm sido notados incidentes tanto em adultos como em crianças. Embora a maioria dos relatos envolvesse altas doses de corticosteróides intravenosos, 3 relatos de casos descreveram a ocorrência de bradicardia após a via oral de administração.6,7,15 A Prednisona foi o corticosteróide envolvido em 2 destes casos, enquanto a metilprednisolona foi implicada no outro. A metilprednisolona intravenosa e a dexametasona intravenosa foram identificadas2,5-7,11-18 como os agentes causadores em todas as outras publicações.
Os doentes nestes relatórios apresentaram bradicardia sintomática e assintomática, com ocorrência assintomática mais frequente. Os indivíduos com sintomas experimentaram geralmente tonturas e pressão/dor no peito.7,19 Não houve diferença na forma como a bradicardia sintomática ou assintomática foi gerida. Ambos foram transitórios e resolvidos sem intervenção médica após 3 a 10 dias. Em alguns casos, o corticosteróide foi parado ou a dose reduzida.6,11,16 Consistente com a literatura, a nossa paciente experimentou uma resolução completa dos seus sintomas sem qualquer intervenção.5-7,18
A etiologia exacta da bradicardia induzida por esteróides é desconhecida, mas vários mecanismos foram propostos. Estudos com animais demonstraram que as doses elevadas de metilprednisolona têm efeitos cardíacos significativos que podem ser mediados pela acção directa na membrana miocárdica e através de alterações na sensibilidade cardiovascular às catecolaminas.5 Nos humanos, os corticosteróides podem ter a capacidade de induzir mudanças súbitas de electrólitos, resultando em arritmias cardíacas, incluindo bradicardia.10 Outro mecanismo proposto é que os corticosteróides de pulso induzem alterações na fisiologia do sódio e da água, que resultam na expansão do volume plasmático e, por sua vez, activam barorreceptores de baixa pressão.5 Independentemente disso, é provável que a bradicardia induzida por corticosteróides tenha uma causa multifactorial.
Muitos factores podem contribuir para o desenvolvimento de bradicardia após um pulso de terapia com corticosteróides. Estes factores predisponentes incluem taxas rápidas de infusão de corticosteróides intravenosos (tipicamente inferiores a 30 minutos) e doença cardíaca ou renal subjacente.12,20 Na ausência de uma doença cardíaca ou renal subjacente, a bradicardia por corticosteróides parece ser bem tolerada e benigna.5,6,20 Os farmacêuticos devem prestar especial atenção aos indivíduos de alto risco e monitorizá-los de perto. Os electrólitos, especialmente o potássio, devem ser monitorizados antes do tratamento e os défices corrigidos se presentes.1 A monitorização da frequência cardíaca e telemetria da doente pode ser indicada e deve ser considerada para certos indivíduos de alto risco.17,21 No nosso caso, a doente apresentou-se ao departamento de emergência com bradicardia 5 dias após o início da sua terapia oral de pulso corticosteróide. O atraso no início, variando de 1 a 7 dias, foi uma descoberta comum entre alguns dos relatórios.2,5,6 Este início tardio pode tornar difícil a identificação dos corticosteróides como a causa. Como descrito por Gardiner e Griffith,22 a bradicardia pode demorar até 6 dias após a administração de corticosteróides de pulso para se tornar aparente. Observaram que esta bradicardia “silenciosa” pode estar presente em muitas das mortes súbitas associadas aos corticosteróides de pulso.10,22
As limitações desta revisão devem ser mencionadas. A nossa revisão incluiu relatos de casos e estudos sobre bradicardia associada a corticosteróides; contudo, não incluímos literatura relativa à morte súbita porque não podíamos ter a certeza de que a causa directa fosse bradicardia. Embora tenham sido identificados vários relatórios especificamente relacionados com bradicardia, em geral, o nível de evidência era de baixa qualidade, com relatórios de casos e séries de casos considerados como evidência de nível 3. Apenas 3 estudos reais sobre este tópico puderam ser identificados, e dos quais apenas 1 foi um estudo prospectivo controlado, que pôde ser classificado como evidência de nível 2.
Não obstante, com base na literatura revista, acreditamos que os farmacêuticos podem desempenhar um papel fundamental na prevenção e monitorização da bradicardia induzida por corticosteróides. Uma vez que a bradicardia induzida por corticosteróides tem sido associada a taxas de infusão rápidas, os farmacêuticos que trabalham no ambiente hospitalar devem intervir em encomendas escritas para taxas de infusão inferiores a 30 minutos. Os doentes com uma doença cardíaca ou renal subjacente são considerados de alto risco para desenvolver bradicardia, e os farmacêuticos devem recomendar a monitorização e correcção do potássio antes do tratamento e a monitorização do ritmo cardíaco para estes indivíduos. A telemetria também pode ser sugerida em certas situações, particularmente para aqueles com a mecânica cardiovascular comprometida. Os farmacêuticos devem aconselhar os doentes que recebem esteróides de pulso sobre o potencial de bradicardia e ensiná-los a monitorizar o seu pulso. Os pacientes que apresentam sintomas de pressão torácica, dor, falta de ar ou um ritmo cardíaco inferior a 50 batimentos por minuto devem ser aconselhados a procurar atenção médica imediata.
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