Sabe-se há vários anos que existem 20% mais homens do que mulheres nas instituições para os deficientes mentais. O primeiro relato de herança de retardamento mental grave ligado ao sexo ou ligado ao X nos homens foi relatado por Martin e Bell em 1943.1 Desde essa altura, foram reconhecidas aproximadamente 100 síndromes de retardamento mental ligadas ao X, ou cerca de 30% de todas as condições X conhecidas que afectam os homens.2 Exemplos de condições de retardamento mental ligadas ao X incluem Allan-Herndon-Dudley, Renpenning, Wieacker-Wolff, Atkin-Flaitz, Waisman-Laxova, e as frágeis síndromes X. Foi estimado que os genes ligados ao X podem ser responsáveis por cerca de 25% do atraso mental nos homens e 10% dos problemas de aprendizagem nas mulheres.3 O atraso mental ligado ao X é responsável por cerca de um nono de todos os atrasos mentais entre os 14 e 64 anos de idade. Embora várias condições contribuam para o atraso mental ligado ao X, a síndrome do X frágil é responsável por 30% a 50% das famílias com homens afectados pelo atraso mental ligado ao X (Figura 1).4 Por conseguinte, a síndrome do X frágil é uma causa significativa de deficiência mental na nossa sociedade, particularmente o atraso mental ligado ao X.
Um exemplo de um pedigree de síndrome X frágil mostrando machos afectados (sombreados), percentagem de expressão cromossómica X frágil, e fêmeas portadoras (representadas por um ponto nos círculos abertos).
A síndrome do frágil X é a segunda anomalia cromossómica mais comum, após a trissomia do cromossoma 21 ou síndrome de Down, entre os retardados mentalmente. Enquanto a trissomia do cromossoma 21 é geralmente esporádica, a síndrome do frágil X é transmissível e é a causa genética mais comum de retardamento mental. O primeiro relatório de um cromossoma “marcador X” contendo uma constrição próxima do termo do braço longo do cromossoma X foi em 1969 numa espécie com quatro homens mentalmente retardados ao longo de três gerações.5 Com a utilização de meios de cultura celular deficientes em folato, o cromossoma marcador X foi redescoberto em 1976 e posteriormente identificado com um local frágil na banda q27 do braço longo do cromossoma X (Figura 2). Dezoito locais frágeis sensíveis ao folato são agora reconhecidos nos cromossomas humanos, mas o local Xq27 é o único associado a uma síndrome clínica.6 A espécie original de retardamento mental ligado ao X relatado por Martin e Bell 1 foi também identificado como tendo o local Xq27. Embora raramente se possa observar mais de 50% de expressão do frágil cromossoma X, o achado citogenético em pelo menos 4% das células masculinas e 2% das femininas é considerado diagnóstico. Portanto, o sítio frágil Xq27 é um marcador citogenético para o gene responsável pelas características reconhecidas na síndrome do frágil X.
Desenho esquemático e fotografia de um cromossoma X frágil. As setas indicam a localização do frágil sítio.
A primeira característica física a ser associada à síndrome do frágil X foi o macroorquidismo. O aumento testicular em indivíduos frágeis da síndrome X (87% dos homens pós-pubertal e 39% dos homens pré-pubertal) pode resultar num volume duas a quatro vezes superior ao de um adulto normal (o limite superior do normal é 25 mL), com um volume testicular médio de 70 mL do adulto adulto. O tamanho testicular é medido pela utilização de um orquidómetro (série de contas elipsóides de vários tamanhos utilizadas para a determinação do volume testicular) ou calculado pela fórmula π/6 × (comprimento) (largura)2.
Outras características clínicas associadas à síndrome do X frágil incluem orelhas grandes ou proeminentes (80% dos pacientes), circunferência relativamente grande da cabeça, fronte proeminente e cristas supraorbitárias, nariz largo, face longa e estreita (25% dos pacientes adultos), queixo proeminente, hiperflexibilidade articular (80% dos homens pré-puberais), dobra dermatoglífica plantar entre o primeiro e o segundo dedo do pé (90% dos pacientes), convulsões (20% dos pacientes), fala perseverante, e retardamento mental (80% dos homens e 30% das mulheres).7 A combinação de atraso mental com atraso significativo na fala, orelhas grandes e proeminentes e macroorquidismo são características da maioria dos pacientes com síndrome do X frágil (Figura 3).
Vista frontal e de perfil de um homem de 28 anos com síndrome do X frágil, mostrando grandes orelhas proeminentes, fronte proeminente e cristas supraorbitais, e face longa e estreita.
Retardamento mental é a característica principal ou primária dos indivíduos com síndrome do X frágil. Cerca de 75% dos pacientes com síndrome do X frágil são moderadamente retardados, com pontuação de QI entre 50 e 75,7 Apenas 25% dos pacientes com síndrome do X frágil têm pontuação de QI inferior a 50. Três a seis por cento dos homens institucionalizados com atraso mental têm a síndrome do X frágil, pelo que a maioria dos pacientes com esta condição não é institucionalizada.
Os padrões de comportamento dos pacientes com síndrome do X frágil variam desde a hiperactividade ao autismo grave.8 Três a dez por cento dos indivíduos autistas têm a síndrome do X frágil. Alguns pacientes com a síndrome do frágil X são agradavelmente sociais, mas evitam o contacto visual. Características de comportamento adicionais observadas em muitos pacientes incluem evitar o contacto físico; echolalia; diminuição ou ausência de comunicação não-verbal; reacções catastróficas a pequenas alterações; rituais; postura das mãos; alterações de humor; auto-mutilações, especialmente das mãos; balançar; e puxar o cabelo. Estes pacientes têm um fascínio por letras, horários e calendários, e podem ficar perturbados quando as rotinas são alteradas. Têm grandes défices em matemática e podem também ter anomalias significativas na fala, mas podem desempenhar melhor academicamente na leitura, ortografia, música e arte do que as suas partituras de QI indicariam. Têm boas capacidades imitativas e irão imitar sons e comportamento de outros indivíduos. Portanto, os problemas de comportamento melhoram frequentemente em ambientes normais de sala de aula com crianças bem comportadas e pioram nas aulas com crianças emocionalmente perturbadas. As actividades escolares devem incluir um equilíbrio entre programas estruturados em ambientes familiares e programas desafiantes que não sejam esmagadores para a criança. A gestão de indivíduos com síndrome X frágil exigirá uma abordagem de equipa, com o apoio de pais e educadores, ergoterapeutas, oradores e fisioterapeutas, especialistas em comportamento e saúde mental, geneticistas e médicos.
Os inquéritos populacionais indicam que um em cada 1000 machos nascidos vivos pode ser afectado com a síndrome X frágil.4 Mais de uma em cada 2500 fêmeas também são afectadas, enquanto a frequência de portadoras não afectadas foi estimada em uma em cada 500. Esta síndrome tem sido observada na maioria dos grupos étnicos, incluindo brancos, negros, índios, hispânicos, orientais e aborígenes australianos.7
A frágil síndrome X é um tipo invulgar de condição de retardamento mental hereditário ligado ao X. O padrão clássico de herança ligada ao X envolve um gene anormal no cromossoma X. As fêmeas têm dois cromossomas X, enquanto os machos têm apenas um cromossoma X e um cromossoma Y. Portanto, as fêmeas com um cromossoma X anormal têm outro cromossoma que é normal. Na maioria das síndromes de retardamento mental ligadas ao X, o X normal mascara os efeitos do X anormal para que as fêmeas pareçam normais, mas sejam portadoras do cromossoma X defeituoso, que pode ser transmitido aos seus filhos. No entanto, na síndrome do X frágil, 30% destas mulheres portadoras encontram-se clinicamente afectadas com retardamento mental ou problemas de aprendizagem. Isto pode ser devido a um mecanismo conhecido como lyonização, que leva à inactivação aleatória ou desligamento de um dos dois cromossomas X numa determinada célula feminina no início da embriogénese. O cromossoma X inactivo permanece inactivo em todas as células descendentes. Enquanto que a inactivação aleatória do cromossoma X ocorre em fêmeas com dois cromossomas X normais, um padrão não aleatório é observado em fêmeas com um cromossoma X estruturalmente anormal. A maioria dos estudos cromossómicos de fêmeas com síndrome X frágil afectadas indica que o frágil cromossoma X permanece activo na maioria das células. Este fenómeno pode explicar porque é que algumas fêmeas são afectadas pela síndrome. Se um macho tem um cromossoma X anormal, não tem um equivalente normal para mascarar os efeitos e será normalmente afectado; contudo, cerca de 20% dos machos com o frágil cromossoma X podem não ser afectados ou podem ser tão suavemente afectados que são considerados normais.
O aconselhamento genético para a síndrome do X frágil é mais complicado do que para as doenças genéticas normais ligadas ao X, tais como hemofilia, distrofia muscular de Duchenne, ou daltonismo, e o aconselhamento detalhado deve ser fornecido por geneticistas. Em geral, se uma mãe tiver o frágil cromossoma X, 28% dos seus filhos (40% dos seus filhos e 16% das suas filhas) terão atraso mental e a síndrome do X frágil.6 Cerca de 10% das famílias com síndrome do X frágil parecem ter o frágil cromossoma X transmitido através de um homem não-penetrante ou não afectado. Estes homens transmitirão o seu frágil cromossoma X a todas as suas filhas, que se tornam portadoras, mas a nenhum dos seus filhos, embora os seus netos estejam em risco.
Por causa da expressão do frágil cromossoma X em meios de cultura deficientes em folato, Lejeune e outros 9 no início da década de 1980 trataram doentes com síndrome do X frágil com ácido fólico e relataram uma melhoria do comportamento e um aumento das capacidades cognitivas. Relatórios adicionais utilizando placebo e estudos de concepção cruzada com ácido fólico (10 a 1000 mg por dia) demonstraram uma melhoria do comportamento com diminuição da hiperactividade e aumento da capacidade de atenção, particularmente em homens pré-púberes. O mecanismo de acção do folato em doentes com síndrome do X frágil não é bem compreendido, considerando que não foram relatadas anomalias nos níveis séricos ou nos níveis de folato ou metabolismo dos glóbulos vermelhos. É necessária investigação com indivíduos adicionais com síndrome do X frágil, particularmente em idades mais jovens, com ácido fólico e com estimulantes do sistema nervoso central para determinar a sua utilidade no tratamento médico de indivíduos com esta síndrome.
Provas recentes indicam que certos antibióticos e medicamentos para convulsões (por exemplo, fenitoína, sulfametoxazol, e trimetoprim) irão baixar os níveis de ácido fólico. Portanto, estes medicamentos não são aconselhados no tratamento de doentes com síndrome do X frágil.
A sonda de factor IX para o gene da hemofilia B pareceu ter a promessa de descobrir um marcador de ADN ligado ao gene responsável pela síndrome do X frágil. Contudo, estudos mais recentes de ADN indicam que o gene para a síndrome do frágil X não está nem tão próximo nem tão estreitamente ligado ao gene do factor IX como se pensava anteriormente. Sondas de ADN adicionais (por exemplo, cX55.7, St14) estão a ser investigadas com famílias de síndrome do X frágil na esperança de determinar o estatuto de portador de um indivíduo e, juntamente com estudos cromossómicos, melhorar a exactidão do diagnóstico pré-natal de fetos em risco para esta síndrome. Actualmente, não foi identificada nenhuma sonda específica de ADN fiável em todas as famílias, mas a investigação continua.
O diagnóstico pré-natal da síndrome do X frágil está agora disponível em alguns centros em todo o país. O método padrão envolve amniocentese com 15 a 17 semanas de gestação para obter células fetais para estudos cromossómicos e/ou de ADN. O diagnóstico pré-natal de bem mais de 100 fetos em risco para a síndrome do X frágil foi realizado, e pelo menos 31 fetos tiveram resultados positivos.10 O diagnóstico pré-natal é 92% fiável para detectar um feto masculino com o cromossoma X frágil, mas é menos preciso nos fetos femininos porque é menos provável que demonstrem o cromossoma X frágil.10 Dado que apenas 30% das fêmeas portadoras do frágil cromossoma X são mentalmente deficientes, não é possível prever o grau de envolvimento no feto feminino se o estudo do frágil cromossoma X for positivo.
Recentemente, foram utilizadas amostras de sangue fetal e biópsia das vilosidades coriónicas para obtenção de células fetais para análise cromossómica e diagnóstico pré-natal da síndrome do frágil X. Desde 1982, laboratórios em todo o país têm organizado e testado vários métodos de diagnóstico pré-natal e procedimentos de cultura de tecidos para melhorar a expressão do frágil cromossoma X em células fetais, a fim de melhorar a velocidade e exactidão do diagnóstico pré-natal de fetos em risco para o frágil síndroma X.
0 comentários