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A Dieta Ketogénica (KD), uma dieta rica em gorduras/baixo teor de hidratos de carbono/proteínas adequadas, foi recentemente proposta como terapia adjuvante no tratamento do cancro . Os KD visam o efeito Warburg, um fenómeno bioquímico em que as células cancerígenas utilizam predominantemente a glicólise em vez da fosforilação oxidativa para produzir ATP. Além disso, alguns cancros carecem da capacidade de metabolizar corpos cetónicos, devido à disfunção mitocondrial e à desregulação das enzimas necessárias para a utilização da cetona . Assim, a lógica de fornecer uma dieta rica em gorduras e pobre em hidratos de carbono na terapia do cancro é reduzir os níveis circulantes de glucose e induzir a cetose de tal forma que as células cancerígenas ficam esfomeadas de energia enquanto as células normais adaptam o seu metabolismo para utilizar corpos cetónicos e sobreviver. Além disso, ao reduzir a glucose no sangue também os níveis de insulina e o factor de crescimento semelhante à insulina, que são importantes motores da proliferação de células cancerígenas, a queda.

Muitos estudos pré-clínicos forneceram provas de um efeito anti-tumor dos KD (Figura 1). Por exemplo, o nosso laboratório estudou intensivamente o efeito anti-tumoral dos KDs em combinação com ou sem quimioterapia de baixa dose sobre o neuroblastoma. Verificámos que o crescimento do neuroblastoma xenoenogenoso foi significativamente reduzido por um KD constituído por uma relação 2:1 de gordura para hidratos de carbono + proteína quando combinado com restrição calórica . No entanto, a restrição calórica, apesar do seu efeito anti-tumor e potencial de sensibilização das células cancerosas à quimioterapia, estaria contra-indicada numa série de doentes com cancro, particularmente aqueles com caquexia. Assim, concentrámo-nos ainda mais na optimização da composição do KD para abordar esta questão. Verificámos que um KD (8:1) ad libitum com um teor de gordura de 25% de triglicéridos de cadeia média e 75% de triglicéridos de cadeia longa produziu um efeito anti-tumor mais forte em comparação com um KD (8:1) com todos os triglicéridos de cadeia longa, e foi tão eficaz contra o neuroblastoma como o KD (2:1) acima descrito, combinado com a restrição calórica . Estes resultados sublinham a importância de uma composição optimizada de KD para suprimir o crescimento tumoral e para sensibilizar os tumores para a quimioterapia sem requerer restrição calórica.

Além do neuroblastoma, vários investigadores investigaram a eficácia dos KD como terapia adjuvante para outros tipos de cancro. A evidência mais forte ( 3 estudos) para um efeito supressor do tumor foi relatada para o glioblastoma, enquanto que pouco ou nenhum benefício foi encontrado para dois outros tumores cerebrais (astrocitoma e medulloblastoma). Existem boas provas (2 – 3 estudos) para cancro da próstata, cólon, pâncreas e pulmão; o neuroblastoma também se enquadra nesta categoria (Figura 1). Alguns desses estudos relatam um efeito supressor do tumor de KD sozinho e/ou em combinação com terapia clássica e/ou restrição calórica. Um estudo sobre o cancro da próstata aplicou o KD num ambiente de estudo preventivo, em vez de terapêutico. Apenas provas limitadas (1 estudo) apoiam o efeito antitumoral de um KD sem restrições no cancro da mama, estômago, e fígado.

Em contraste com a aplicação segura de KD relatada em vários modelos de cancro, o nosso grupo de investigação relatou recentemente que ratos portadores de xenoglicemias e com sinais de síndrome de Stauffer sofreram uma dramática perda de peso e disfunção hepática quando tratados com um KD . Outro estudo que investiga o efeito do tratamento a longo prazo do KD no cancro renal descreveu um efeito pró-tumor do KD num modelo de rato do complexo da esclerose tuberosa. Mais preocupante é a observação de que, num modelo de rato de melanoma BRAF V600E positivo, o crescimento tumoral foi significativamente aumentado sob a doença de KD . Além disso, o estudo também demonstrou que o acetato de corpo cetona estimulava a sinalização oncogénica do caminho do BRAF. Em contraste, o KD não teve qualquer efeito na progressão do NRAS Q61K-positivo ou do tipo selvagem de melanoma xenogénico. Apesar destas observações, num ensaio de viabilidade envolvendo um número limitado de pacientes com malignidades avançadas, um paciente com melanoma BRAF V600E-positivo/BRAF-inibidor resistente parecia beneficiar do KD .

Toma em conjunto, resultados de estudos pré-clínicos, embora por vezes contraditórios, tendem a suportar um efeito anti-tumor em vez de um efeito pró-tumor do KD para a maioria dos cancros sólidos. No entanto, ainda que os efeitos pró-tumor sejam raros, não podem ser excluídos por si só. Mais importante ainda, a evidência pré-clínica disponível implica que a viabilidade de uma KD como terapia adjuvante do cancro depende fortemente do tipo de tumor e das suas alterações genéticas.

Até à data, faltam, mas são necessárias, provas de ensaios clínicos controlados aleatorizados para responder à questão de saber se uma KD adjuvante beneficiaria pacientes com cancro específicos. Os dados humanos relativos aos KD e ao cancro baseiam-se principalmente em relatos de casos individuais e num conjunto de estudos clínicos preliminares com pequenas coortes de estudo, desenhos de estudo heterogéneos, cumprimento deficiente da dieta, regimes não comparáveis, ou sem orientação dietética padronizada. Mesmo assim, os resultados dos primeiros estudos clínicos apoiam a hipótese de um efeito anti-tumor dos KD. Por exemplo, 10 dos 24 (42%) estudos clínicos incluídos numa revisão recente fornecem provas do efeito anti-tumor dos KD, enquanto sete (29%) não mostraram qualquer efeito e apenas um estudo relatou um efeito pró-tumor dos KD. A literatura médica actualmente disponível apresenta fortes provas científicas para a aplicação segura de um KD apenas em doentes com glioblastoma. Contudo, uma recomendação clara para o uso adjuvante da EC em doentes com glioblastoma ainda requer resultados de ensaios clínicos controlados aleatórios em curso.

Em conclusão, a aplicação clínica da EC como terapia adjuvante para doentes com cancro requer primeiro que a EC seja avaliada quanto ao seu efeito anti-tumor para cada tipo/subtipo genético de cancro num ambiente pré-clínico, uma vez que a segurança e eficácia da EC depende fortemente da entidade tumoral e do seu genótipo. Com base nos resultados de rigorosos estudos pré-clínicos e clínicos realizados até agora, a KD parece ser uma opção promissora e poderosa para a terapia adjuvante de uma série de cancros. Recomendações específicas sobre o cancro aguardam os resultados de ensaios clínicos controlados aleatorizados.