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DISCUSSÃO

Embora as pacientes com carcinoma da mama pT1N0M0 tenham um excelente prognóstico a curto prazo, mais de 20% acabarão por desenvolver metástases distantes e morrerão da doença. Como já salientado por outros,11,12 e como também demonstrado pelo nosso estudo, as mortes tardias relacionadas com o carcinoma da mama não são incomuns neste grupo de pacientes, e é necessário um acompanhamento a longo prazo para a avaliação de possíveis factores de prognóstico.

“Embora as pacientes com carcinoma da mama pT1N0M0 tenham um excelente prognóstico a curto prazo, mais de 20% acabarão por desenvolver metástases distantes e morrerão da doença”

O tamanho do tumor tem sido considerado há muito como o factor prognóstico mais importante em pacientes com carcinoma da mama pT1N0M0; portanto, a nossa descoberta de que a sobrevivência não foi significativamente melhor para tumores com 1 cm ou menos (pT1ab) do que para tumores maiores (pT1c) é bastante inesperada. Este resultado pode dever-se em parte ao facto de a proporção de tumores mais pequenos na nossa série ter sido relativamente baixa. Contudo, deve também notar-se que uma diferença significativa de sobrevivência entre tumores de pT1ab e pT1c foi confirmada em apenas cinco estudos publicados11,13-16; nos restantes cinco,12,17-20 a diferença não alcançou significado.

Quando o grau nuclear11,21,22 ou o grau histológico determinado de acordo com o BRG12,15 se revelou de valor prognóstico em doentes com carcinoma da mama pT1N0M0, não temos conhecimento de quaisquer estudos anteriores que avaliem a influência do NHG na sobrevivência a longo prazo neste grupo de doentes. Embora o acordo completo entre o BRG e o NHG tenha sido apenas 61% na nossa série, eles foram quase igualmente bons na previsão da sobrevivência das pacientes. Uma descoberta semelhante foi relatada por outros investigadores que compararam os dois sistemas de classificação em grandes séries de tumores linfonodos positivos7 e tumores de fase I-IIA.4

A distribuição das pontuações de classificação na nossa série difere significativamente da relatada na série original de carcinomas mamários de Nottingham, na qual quase metade dos tumores foi atribuída ao grau 3.1 Porque uma preponderância semelhante de tumores de grau 3 também é observada em carcinomas mamários sintomáticos não seleccionados vistos na nossa instituição, isto provavelmente reflecte os critérios de selecção do nosso estudo.

Quando os três componentes do NHG foram examinados separadamente, descobrimos que apenas a taxa mitótica e a formação de túbulos influenciaram a sobrevivência. Como demonstrado pela análise multivariada, cada um forneceu informação prognóstica independente; contudo, quando o tipo histológico também foi introduzido no modelo, a pontuação da formação de túbulos já não era significativa.

Resultados de outros estudos que investigaram separadamente a associação entre cada componente do grau histológico combinado e o prognóstico são controversos. Enquanto que Davis et al encontraram cada um deles significativamente correlacionado com o resultado,23 apenas a formação de túbulos e contagem mitótica,24,25 ou apenas pleomorfismo e contagem mitótica,26-29 foram significativos em alguns estudos, e apenas pleomorfismo30,31 ou apenas contagem mitótica4,32 em outros. As comparações destes resultados são difíceis por várias razões. Os estudos diferiram no número de doentes, no seu estádio de doença e na duração do seguimento. Com uma única excepção,4 não utilizaram o NHG mas o BRG original ou uma modificação do mesmo e, na maioria dos estudos, a classificação foi limitada aos carcinomas ductais invasivos. Alguns destes estudos foram limitados a doentes com nódulos negativos,24,27 mas apenas um tratou exclusivamente de tumores pT1N0M0,31 enquanto que um incidiu sobre o subgrupo de tumores pT1abN0M0.28 Curiosamente, em ambos, o pleomorfismo foi um melhor preditor de resultados do que as contagens mitóticas, enquanto a pontuação para os túbulos foi não-contributiva.

O valor prognóstico do IM, mas não de outros componentes do grau histológico, também foi investigado por Joensuu et al num grupo de 264 pacientes com tumores pT1N0M0 que foram seguidos durante uma mediana de 17 anos, e o IM demonstrou ser uma variável de prognóstico para o SFA melhor do que o grau histológico.12

Embora o pleomorfismo nuclear tenha demonstrado ser um forte factor prognóstico em alguns estudos sobre carcinoma da mama, esta característica morfológica é a mais difícil de definir e medir objectivamente e, por conseguinte, a sua reprodutibilidade é geralmente a mais pobre entre os componentes de grau.33,34 Em contraste, o IM é, por definição, uma característica quantificável; contudo, a sua avaliação é dificultada por muitas fontes de variação, tais como variações nos critérios de identificação de uma figura mitótica aceitável, variações na espessura da secção e tamanho do campo microscópico, e heterogeneidade intratumoral da actividade mitótica. Apesar destes problemas, foi demonstrado que a contagem da mitose pode ser realizada de uma forma altamente reprodutível se um protocolo rigoroso for cuidadosamente seguido.35

A fixação e preservação óptima do tecido é um pré-requisito para uma classificação histológica precisa e, em particular, para a contagem da mitose. Foi demonstrado que um atraso na fixação pode diminuir substancialmente o número de mitoses detectáveis.36 Embora este fenómeno fosse tradicionalmente atribuído à conclusão da mitose, a incapacidade de reconhecer figuras mitóticas em tecidos mal conservados parece uma explicação mais plausível.37 Como pelo menos uma parte de cada tumor da nossa série foi fixada imediatamente após a sua recepção da sala de operações, as contagens mitóticas relativamente baixas observadas nos nossos casos não podem ser atribuídas ao atraso na fixação.

Nos poucos estudos que forneceram dados sobre a distribuição das contagens mitóticas no NHG e nos quais foram incluídos tumores de vários tamanhos, a prevalência das contagens foi também muito desigual e à maioria dos tumores foi atribuída a conta mitótica mais baixa.4,9,33 Como foi demonstrado que existe uma correlação significativa entre o tamanho do tumor e a actividade proliferativa,38 não é surpreendente que na nossa série, que se limitou a casos de pT1N0M0, quase dois terços dos tumores tenham obtido a pontuação 1 para as contagens mitóticas. No entanto, com uma distribuição tão desequilibrada, o poder estatístico para avaliar o efeito prognóstico das contagens mitóticas pode ser grandemente reduzido.

Os nossos resultados sugerem que o valor prognóstico do IM pode ser melhorado com a utilização de pontos de corte que são inferiores aos propostos para a pontuação de contagens mitóticas dentro do NHG. Alguns dados publicados também parecem apoiar esta noção. Assim, no estudo de 825 pT12N01M0 carcinomas da mama por Genestie et al,4 a redução dos pontos de corte resultou num valor prognóstico mais forte do IM. Similarmente, Simpson et al,9 que estudaram recentemente 560 pacientes com nódulos positivos, dividiram ainda mais os tumores no grupo mitótico mais baixo (< 10 mitoses/10 HPF) em duas categorias. No seu estudo, o IM foi considerado como o factor prognóstico mais significativo; o seu efeito resultou principalmente da diferença entre o grupo com < 3 mitoses/10 HPF e aqueles com ≥ 3 mitoses/10 HPF.

No nosso estudo, MI foi um preditor de resultados mais forte do que o NHG. No entanto, esta descoberta deve ser interpretada com cautela. Enquanto que em relação ao NHG o nosso estudo foi um estudo de validação confirmativa, porque o NHG foi determinado de acordo com critérios previamente propostos, o valor prognóstico do IA foi analisado com base no mesmo conjunto de dados a partir dos quais foram obtidos os pontos de corte. Embora não tenhamos utilizado a muito criticada abordagem do “ponto de corte ideal”, que geralmente leva a uma considerável sobrestimação do efeito do factor prognóstico,39,40 mas sim escolhido os valores tertis como pontos de corte, os nossos resultados poderiam ainda ser demasiado optimistas e deveriam ser validados em conjuntos independentes de pacientes. No entanto, os resultados do nosso estudo sugerem que, numa fase inicial do carcinoma da mama, o valor prognóstico da IM pode ser ocultado até certo ponto quando se utilizam os critérios de NHG para o agrupamento de IM.