Ossificação Endocondral é o processo pelo qual o modelo cartilaginoso embrionário da maioria dos ossos contribui para o crescimento longitudinal e é gradualmente substituído por osso. Durante a ossificação endocondral, os condrócitos proliferam, sofrem hipertrofia e morrem; a matriz extracelular da cartilagem que constroem é então invadida por vasos sanguíneos, osteoclastos, células da medula óssea e osteoblastos, o último dos quais deposita osso sobre restos de matriz da cartilagem. As alterações sequenciais do comportamento condrócito são fortemente reguladas tanto por factores sistémicos como por factores secretados localmente, que actuam nos receptores para efectuar a sinalização intracelular e a activação de factores de transcrição condrócitoslectivos. Os factores sistémicos que regulam o comportamento dos condrócitos na cartilagem de crescimento incluem a hormona de crescimento e a hormona da tiróide, e os factores locais segregados incluem o ouriço-espinho indiano, o peptídeo relacionado com a hormona paratiróide, os factores de crescimento de fibroblastos e os componentes da matriz extracelular da cartilagem. Os factores de transcrição que desempenham papéis críticos na regulação da expressão do gene condrócito sob o controlo destes factores extracelulares incluem Runx2, Sox9 e MEF2C. A invasão da matriz da cartilagem pela frente de ossificação depende da sua reabsorção pelos membros da família da metaloproteinase da matriz, bem como da presença de vasos sanguíneos e osteoclastos reabsorventes ósseos (Mackie et al.)
Hormona tiróide e especialmente triiodotironina induzem hipertrofia morfológica dos condrócitos, através da ligação aos receptores da hormona tiróide. Além disso, a triiodotironina aumenta a produção total de colagénio nos condrócitos, bem como a diferenciação terminal, mas a triiodotironina também induz a morte celular através de modos não apoptóticos de morte fisiológica. A triiodotironina actua alterando a expressão do gene intracelular após a ligação dos receptores, e é crucial para o crescimento, uma vez que as deficiências dos receptores levam ao nanismo e retardamento do crescimento. A hormona tiróide inibe o gene PTHR1, que codifica um receptor acoplado à proteína g para a hormona paratiróide (PTH) e hormonas do tipo PTH. Os receptores PTH activam a adeniliclase e um sistema de segundo mensageiro fosfatidilinositol-cálcio. Controlam os níveis de cálcio no sangue e, portanto, a ossificação, uma vez que inibem a hipertrofia aquando da activação (Mackie, Randau, https://rarediseases.org/rare-diseases/jansen-type-metaphyseal-chondrodysplasia/ ). O oxigénio actua sobre RUNX2 e HDAC4 no processo de ossificação. O HDAC4 é um gene deacetylase/acuc/apha da família histórica classe II, e se estiver ligado a um promotor, reprime a transcrição (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9759). Através deste mecanismo, o HDAC4 reprime o RUNX2 no processo de ossificação. O RUNX2 é um membro da família RUNX de factores de transcrição, codificando uma proteína nuclear com um domínio de ligação de ADN RUND. Induz a diferenciação osteoblástica e a morfogénese esquelética, pois actua sobre o ADN e factores reguladores (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/860). Assim, o RUNX2 actua directamente sobre a hipertrofia condrocítica. O adenosina monofosfato cíclico (cAMP) actua sobre a proteína cinase A (PKA), que fosforila as proteínas se activadas. Neste caso, leva à inibição de Sox9 (https://www.nature.com/articles/nm.3314). O Sox9 induz a proliferação celular e inibe a hipertrofia e regula a transcrição da hormona anti-müllerian.
Proteínas nesta via têm ensaios orientados disponíveis através do Portal de Ensaio CPTAC
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