Nexium

Interacção com Clopidogrel

Evite o uso concomitante de NEXIUM I.V. com clopidogrel.Clopidogrel é um pró-fármaco. A inibição da agregação plaquetária por clopidogrel é devida, essencialmente, a um metabolito activo. O metabolismo do clopidogrel ao seu metabolito activo pode ser prejudicado pela utilização de medicamentos concomitantes, como o esomeprazol, que inibem a actividade do CYP2C19. O uso concomitante de clopidogrel com 40 mg de esomeprazol reduz a actividade farmacológica do clopidogrel. Ao utilizar o NEXIUM I.V. considere a terapia alternativa antiplaquetária .

Hipomagnesemia

Hipomagnesemia, sintomática e assintomática, tem sido relatada raramente em doentes tratados com PPI durante pelo menos três meses, na maioria dos casos após um ano de terapia. Os acontecimentos adversos graves incluem tetanias, arritmias, e convulsões. Na maioria dos pacientes, o tratamento da reposição de magnésio hipomagnesemiarequirido e a descontinuação da PPI.

Para os pacientes que se prevê estarem em tratamento prolongado ou que tomam PPI com medicamentos como a digoxina ou fármacos que podem causarypomagnesemia (por exemplo, diuréticos), os profissionais de saúde podem considerar a monitorização dos níveis de magnésio antes do início do tratamento com PPI e periodicamente .

Interacção com a erva de São João ou Rifampin

Drogas que induzem CYP2C19 ou CYP3A4 (como a erva de São João ou a rifampicina) podem diminuir substancialmente as concentrações de esomeprazol . Evitar o uso concomitante de NEXIUM com a orrifampicina de St. John’s Wort.

Interacções com investigações diagnósticas para tumores neuroendócrinos

Níveis de Cromogranina A (CgA) aumentam as diminuições secundárias da acidez gástrica induzidas pelo todrug. O aumento dos níveis de CgA pode causar resultados positivos nas investigações de diagnóstico de tumores neuroendócrinos. Os prestadores de cuidados de saúde devem parar temporariamente o tratamento com esomeprazol pelo menos 14 dias antes de avaliar os níveis de CgA e considerar a repetição do teste se os níveis iniciais de CgA forem elevados. Se forem realizados testes em série (por exemplo para monitorização), o mesmo laboratório comercial deve ser utilizado para testes, uma vez que as gamas de referência entre os pacientes podem variar .

Interacção com o Metotrexato

Literatura sugere que o uso concomitante de PPIs com metotrexato (principalmente em doses elevadas; ver informação sobre prescrição de metotrexato) pode elevar e prolongar os níveis séricos de metotrexato e/ou o seu metabolito, levando possivelmente a toxicidade do metotrexato. Em doses elevadas de administração de metotrexato, uma retirada temporária do PPI pode ser considerada em alguns pacientes.

Pólipos de glândula fúndica

O uso de PPI está associado a um risco acrescido de pólipos de glândula fúndica que aumenta com o uso a longo prazo, especialmente após um ano.A maioria dos utilizadores de PPI que desenvolveram pólipos de glândula fúndica eram assintomáticos e os pólipos de glândula fúndica foram identificados incidentalmente na endoscopia. Usar a menor duração da terapia de PPI apropriada à condição a ser tratada.

Toxicologia não clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da Fertilidade

O potencial cancerígeno do esomeprazol foi avaliado utilizando estudos omeprazol. Em dois estudos de 24 meses de carcinogenicidade oral em ratos,omeprazol em doses diárias de 1,7, 3,4, 13,8, 44,0, e 140,8 mg/kg/dia (cerca de 0,4 a 34 vezes a dose humana de 40 mg/dia expressa numa areabasia de superfície corporal) produziram carcinoides de células ECL gástricas de forma relacionada com a dose em ratos bothmale e fêmeas; a incidência deste efeito foi marcadamente mais elevada em ratos infantis, que tinham níveis sanguíneos mais elevados de omeprazol. As carcinoides gástricas raramente ocorrem na ratazana não tratada. Além disso, a hiperplasia de células ECL estava presente em todos os grupos tratados de ambos os sexos. Num destes estudos, as fêmeas foram tratadas com 13,8 mg de omeprazol/kg/dia (cerca de 3,4 vezes a humandose de 40 mg/dia numa base de superfície corporal) durante 1 ano, depois seguido de um ano adicional sem o medicamento. Não se observaram carcinoides nestes ratos. Foi observada uma incidência crescente de hiperplasia celular ECL relacionada com o tratamento no final de 1 ano (94% tratada vs 10% controlada). No segundo ano, a diferença entre ratos tratados e ratos de controlo era muito menor (46% vs 26%), mas ainda mostrou mais hiperplasia no grupo tratado. O adenocarcinoma gástrico foi visto num rato (2%). Nenhum tumor semelhante foi visto em ratos machos ou fêmeas durante 2 anos. Um estudo de 78 semanas de carcinogenicidade oral de omeprazol em ratos não mostrou aumento de tumor, mas o estudo não foi conclusivo.

Eomeprazol foi negativo no teste de mutação Ames, no teste de aberração cromossómica in vivo da medula óssea de ratos, e no teste de mousemicronucleus in vivo. O esomeprazol, no entanto, foi positivo no teste in vitro de aberração cromossómica de linfócitos humanos. O omeprazol foi positivo no teste in vitro de aberração cromossómica de linfócitos humanos, no teste in vivo de aberração cromossómica da medula óssea do rato, e no teste in vivo do micronúcleo do rato.

Os potenciais efeitos do esomeprazol na fertilidade e desempenho reprodutivo foram avaliados utilizando estudos de omeprazol. Verificou-se que as doses atrais de omeprazol até 138 mg/kg/dia em ratos (cerca de 34 vezes a dose humana de 40mg/dia numa base de superfície corporal) não tinham qualquer efeito no desempenho reprodutivo dos animais parentais.

Uso em populações específicas

Pregnância

Resumo do risco

Não há estudos adequados e bem controlados comNEXIUM em mulheres grávidas. O esomeprazol é o isómero s do omeprazol. Os dadosepidemiológicos disponíveis não demonstram um aumento do risco de grandes formações congénitas ou outros resultados adversos da gravidez com a utilização de omeprazol no primeiro trimestre. Estudos de reprodução em ratos e coelhos resultaram em dose-dependentembrimbrio-letais em doses de omeprazol que foram aproximadamente 3,4 a 34 vezes a dose humana anoral de 40 mg (com base numa área de superfície corporal para uma pessoa de 60 kg).

Teratogenicidade não foi observada em estudos de reprodução animal com administração de esomeprazol magnésio oral em ratos e coelhos com doses cerca de 68 e 42 vezes, respectivamente, uma dose humana oral de 40 mg (com base numa área de superfície corporal para uma pessoa de 60 kg). Foram observadas alterações na bonemorfologia em descendentes de ratos dosados durante a maior parte da gravidez e lactação em doses iguais ou superiores a aproximadamente 34 vezes uma dose oral-humana de 40 mg. Quando a administração materna foi confinada à gestação apenas, não se observaram efeitos na morfologia óssea da descendência em qualquer idade .

Os riscos estimados de anomalias congénitas graves e de transporte para a população indicada são desconhecidos. Todas as gravidezes têm um risco de defeito de nascença, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de defeitos de nascença graves e de transporte em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.

Dados

Dados humanos

Eomeprazol é o isómero S do omeprazol. Estudos epidemiológicos compararam a frequência de anomalias congénitas entre bebés nascidos de mulheres que utilizaram omeprazol durante a gravidez com a frequência de anomalias entre bebés de mulheres expostas a receptores de H2antagonistas ou outros controlos.

Um estudo epidemiológico de coorte retrospectivo baseado na população do Registo de Nascimento Médico Sueco, abrangendo aproximadamente 99% das gravidezes, de 1995 a 99, relatado em 955 bebés (824 expostos durante o primeiro trimestre com 39 destes expostos para além do primeiro trimestre, e 131 expostos após o primeiro trimestre) cujas mães utilizaram omeprazol durante a gravidez. O número de bebés expostos in utero a omeprazol que tiveram qualquer formaçãomal, baixo peso à nascença, baixa pontuação Apgar, ou hospitalização foi semelhante ao número observado nesta população. O número de bebés nascidos com defeitos septais ventriculares e o número de bebés natimortos foi ligeiramente superior nos bebés expostos ao omeprazol do que o número esperado nesta população.

Um estudo de coorte retrospectivo baseado na população cobrindo todos os nados-vivos na Dinamarca de 1996 a 2009, reportado em 1.800 nados-vivos cujas mães utilizaram omeprazol durante o primeiro trimestre de gravidez e837.317 nados-vivos cujas mães não utilizaram nenhum inibidor da bomba de protões. A taxa global de defeitos congénitos em bebés nascidos de mães com exposição ao omeprazol no primeiro trimestre foi de 2,9% e 2,6% em bebés nascidos de mães não expostas a qualquer inibidor da bomba de protões durante o primeiro trimestre.

Um estudo retrospectivo de coorte relatado em 689 mulheres grávidas expostas a bloqueadores H2 ou omeprazol no primeiro trimestre (134 expostas ao omeprazol) e 1.572 mulheres grávidas não expostas a qualquer um dos dois durante o primeiro trimestre. A taxa global de malformação em descendentes nascidos de mães com exposição ao omeprazol no primeiro trimestre, um bloqueador H2, ou foram expostas foi de 3,6%, 5,5%, e 4,1% respectivamente.

Um pequeno estudo de coorte observacional prospectivo seguido113 mulheres expostas ao omeprazol durante a gravidez (89% com exposições no primeiro trimestre). A taxa relatada de principais malformações congénitas foi de 4% no grupo dos omeprazóis, 2% nos controlos expostos a não-teratogénicos, e 2,8% nos controlos de doentes. As taxas de abortos espontâneos e electivos, parto prematuro, idade gestacional no parto, e peso médio à nascença foram semelhantes entre os grupos.

Estudos transversais não relataram efeitos adversos aparentes no bebé quando o omeprazol em dose única oral ou intravenosa foi administrado a mais de 200 mulheres grávidas como pré-medicação para cesarianas sob anestesia geral.

Dados anormais

Omeprazol

Estudos reprodutivos realizados com omeprazol em ratos em doses atorais até 138 mg/kg/dia (cerca de 34 vezes uma dose humana oral de 40 mg com base na área de superfície corporal) e em coelhos em doses até 69.1 mg/kg/dia (cerca de 34 vezes uma dose humana oral de 40 mg numa base de área de superfície corporal) durante a organogénese não revelou qualquer evidência de um potencial teratogénico do omeprazol. Em coelhos, o omeprazol numa gama de doses de 6,9 a 69,1 mg/kg/dia (cerca de 3,4 a 34 vezes uma dose humana oral de 40 mg numa areabase superficial do corpo) administrado durante a organogénese produziu aumentos relacionados com o aumento da inembryolethalidade, reabsorções fetais, e perturbações da gravidez. Em ratos, a toxicidade embrionária/fetal relacionada com a dose e a toxicidade de desenvolvimento pós-natal foram observadas em descendentes resultantes de pais tratados com omeprazol a 13,8 a 138,0 mg/kg/dia (cerca de 3,4 a 34 vezes uma dose humana oral de 40 mg numa base de superfície corporal), administrada antes do acasalamento durante o período de lactação.

Esomeprazol

Não foram observados efeitos no desenvolvimento embrionáriofetal em estudos de reprodução com esomeprazol magnésio em ratos em doses orais até 280 mg/kg/dia (cerca de 68 vezes uma dose humana oral de 40 mg numa base de superfície corporal) ou em coelhos em doses orais até 86 mg/kg/dia (cerca de 41 vezes a dose humana numa base de superfície corporal), administrada durante a organogénese.

Um estudo de toxicidade de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos com parâmetros adicionais para avaliar o desenvolvimento ósseo foi realizado comesomeprazol de magnésio em doses orais de 14 a 280 mg/kg/dia (cerca de 3,4 a 68 vezes uma dose humana oral de 40 mg numa base de área de superfície corporal). A sobrevivência neonatal/pós-parto (nascimento ao desmame) foi diminuída em doses iguais a 138 mg/kg/dia (cerca de 34 vezes uma dose humana oral de 40 mg numa base de área de superfície corporal). O peso corporal e o ganho de peso corporal foram reduzidos e os atrasos de desenvolvimento neuro-comportamentais ou gerais no período imediato pós-desmame foram evidentes em doses iguais ou superiores a 69 mg/kg/dia (cerca de 17 vezes uma dose humana anoral de 40 mg numa base de área de superfície corporal). Além disso, foram observadas doses iguais ou superiores a 14 mg/kg/dia (cerca de 3,4 vezes uma dose oral humandose de 40 mg numa base de área de superfície corporal). A displasia fisiológica no fémur foi observada em descendentes de ratos tratados com doses orais de esomeprazol magnésioato iguais ou superiores a 138 mg/kg/dia (cerca de 34 vezes um humandose oral de 40 mg numa base de área de superfície corporal).

Efeitos no osso materno foram observados em ratos grávidas e lactantes num estudo de toxicidade pré e pós-natal quando o esomeprazolmagnésio foi administrado em doses orais de 14 a 280 mg/kg/dia (cerca de 3,4 a 68 vezes uma dose humana oral de 40 mg numa base de área de superfície corporal). Quando os ratos foram doseados desde o 7º dia gestacional até ao desmame no 21º dia pós-natal, observou-se uma diminuição astatisticamente significativa do peso do fémur materno de até 14% (ascomparação ao tratamento com placebo) em doses iguais ou superiores a 138 mg/kg/dia (cerca de 34 vezes uma dose humana oral de 40 mg numa areabase de superfície corporal).

Um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos com esomeprazol estrôncio (utilizando doses equimolares em comparação com o estudo do esomeprazolmagnésio) produziu resultados semelhantes em mães e cachorros, tal como descrito acima.

Um estudo de acompanhamento da toxicidade do desenvolvimento em ratos com mais pontos de tempo para avaliar o desenvolvimento ósseo de cachorros desde o segundo dia pós-natal até à idade adulta foi realizado com esomeprazol magnésio em doses orais de 280mg/kg/dia (cerca de 68 vezes uma dose humana oral de 40 mg numa areabase de superfície corporal) onde a administração de esomeprazol foi desde o sétimo dia gestacional até ao 16º dia orgânico até ao parto. Quando a administração materna estava confinada apenas à gestação, não havia efeitos sobre a morfologia óssea na descendência em qualquer idade.

Lactação

Resumo do risco

Eomeprazol é o isómero S do omeprazol e os dados limitados sugerem que o omeprazol pode estar presente no leite humano. Existem dados noclínicos sobre os efeitos do esomeprazol no lactente amamentado ou na produção de leite. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de NEXIUM e quaisquer potenciais efeitos adversos sobre o lactente amamentado com NEXIUM ou da doença subglicémica.

Pediatria

p>A segurança e eficácia do NEXIUM I.V. para injecção foram estabelecidos em doentes pediátricos de 1 mês a 17 anos de idade para o tratamento a curto prazo da DRGE com Esofagite Erosiva. Contudo, a eficácia não foi estabelecida em doentes sem mais de 1 mês de idade.

1 Mês a 17 Anos de Idade

p>Uso de NEXIUM I.V. para injecção em doentes pediátricos 1 mês a 17 anos de idade para tratamento de curto prazo de DRGE com ErosiveEsophagitis é apoiada por: a) resultados observados de um estudo farmacocinético (PK)sobre NEXIUM I.V. para injecção realizada em doentes pediátricos, b)previsões de um modelo populacional PK comparando dados I.V. PK entre doentes adultos e pediátricos, e c) relação entre exposição e resultados farmacodinâmicos obtidos de I.V. adultos. e dados orais pediátricos e d) resultados PK já incluídos na actual rotulagem aprovada e de estudos adequados e controlados pelawellcontrolados que apoiaram a aprovação de NEXIUM I.V. para injecção para adultos.

Neonatos 0 a 1 Mês de Idade

A administração de NEXIUM I.V. em neonatos a médiageométrica (intervalo) para CL foi de 0,17 L/h/kg (0.04 L/h/kg- 0,32 L/h/kg).

A segurança e eficácia do NEXIUM I.V. em recém-nascidos não foi estabelecida.

Dados sobre animais juvenis

Num estudo de toxicidade juvenil em ratos, o esomeprazol foi administrado com sais de magnésio e estrôncio em doses orais cerca de 34 a68 vezes uma dose humana diária de 40 mg com base na área de superfície corporal. Foram observados aumentos de endividamento na dose elevada, e em todas as doses de esomeprazol, houve diminuições no peso corporal, aumento de peso corporal, peso do fémur e comprimento do fémur, e diminuições no crescimento global .

Uso Geriátrico

Do número total de pacientes que receberam ensaios clínicos NEXIUM em fase oral, 1.459 tinham 65 a 74 anos de idade e 354 pacientes tinham ≥75 anos de idade.

Não foram observadas diferenças globais de segurança e eficácia entre os indivíduos idosos e os mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre os pacientes mais idosos e os mais jovens, mas não foi descartada uma maior sensibilidade de alguns scanners individuais mais idosos.

Imparidade hepática

Para os pacientes adultos com DRGE, não énecessário um ajustamento da dosagem em pacientes com insuficiência hepática ligeira a moderada (Child-PughClasses A e B). Para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-PughClass C) uma dose de 20 mg uma vez por dia não deve ser excedida .

Para pacientes adultos com hemorragias gástricas ou duodenais e insuficiência hepática, não é necessário nenhum ajuste da dosagem da infusão inicial de 80 mg de esomeprazole. Para pacientes adultos com deficiência hepática ligeira a moderada (Child-Pugh Classes A e B), uma infusão contínua máxima de 6 mg/h de esomeprazol não deve ser excedida. Para pacientes adultos com deficiência hepática (Child-Pugh Classe C), uma infusão contínua máxima de 4 mg/h não deve ser excedida .