Kernicterus

Kernicterus: What It is and What It is Not

Kernicterus, em sentido estrito, refere-se ao achado patogénico de coloração amarela intensa dos gânglios basais sobreposta a um fundo amarelo mais pálido, tal como primeiro descrito por Orth4 e Schmorl.5 As áreas que se encontram com esta coloração incluem, por ordem decrescente de frequência, o hipocampo, o tálamo, o hipotálamo, o corpo estriado, a medula, as azeitonas, as pons e o núcleo dentado.9 Nestas áreas os achados ultra-estruturais incluem alterações da membrana, corpos citoplasmáticos densos que se pensa representarem mitocôndrias degeneradas, e grânulos de cálcio.10 É provável que alterações desta natureza sejam irreversíveis e representem o correlato patanatómico da encefalopatia bilirrubínica crónica, também conhecida como kernicterus. Assim, uma discussão sobre os mecanismos da lesão cerebral induzida pela bilirrubina deve necessariamente incluir eventos que causam ou estão associados à morte celular.

Com o uso de técnicas modernas de imagem, tais como as lesões por ressonância magnética, podem ser vistas tanto no globus pallidus como no núcleo subthalâmico. As lesões no globus pallidus tendem a ser mais intensas do que as do núcleo subthalâmico, enquanto que as lesões no núcleo do tronco cerebral auditivo e no cerebelo não são frequentemente notadas nas ressonâncias magnéticas de rotina.11 As imagens de ressonância magnética feitas dentro de algumas semanas após o episódio de icterícia neurotóxica em bebés que desenvolvem kernicterus crónicos tendem a mostrar hiperintensidades bilaterais no globus pallidus na ponderação T1, sem alteração na ponderação T2. Posteriormente, o scan de ressonância magnética pode tornar-se aparentemente normal, mas mais tarde as imagens T2 e de recuperação de inversão atenuada por fluidos tornam-se hiperintensas.11

No entanto, os efeitos da bilirrubina sobre o cérebro podem por vezes ser transitórios. Está bem descrito na literatura que neonatos com icterícia significativa exibem letargia ou sonolência, hipotonia e problemas de alimentação.12 Estudos evocados de resposta, tanto em bebés humanos como em animais experimentais, deram provas mais objectivas de tal toxicidade aparentemente reversível,13-17 embora tenham sido encontradas alterações permanentes em alguns sujeitos.18 O aumento da incidência de apneia em bebés prematuros com icterícia, em comparação com controlos com menos icterícia, parece diminuir após a primeira semana de vida e está associado à progressão de alterações na resposta do tronco cerebral auditivo.19 Este tipo de toxicidade reversível não pode ser chamado de kernicterus, mas há poucas dúvidas de que reflecte os efeitos da bilirrubina sobre o cérebro. Embora ainda não exista um acordo formal sobre a terminologia para descrever a toxicidade cerebral potencialmente “transitória” da bilirrubina, parece útil distinguir entre a encefalopatia aguda e crónica da bilirrubina. Volpe7 propõe três fases da encefalopatia aguda de bilirrubina: inicial, intermédia, e avançada. Sintomas como letargia, hipotonia, choro agudo, e má sucção na fase inicial devem ser reversíveis com intervenção terapêutica imediata. Na fase intermédia, o estupor aumenta e o tom pode tornar-se variável com retrocollis/opisthotonos em alguns bebés. A reversibilidade foi descrita nesta fase com terapia de “carrinho de choque “20 , mas a maioria dos bebés progride para a fase avançada, da qual a reversibilidade é provavelmente a excepção, e o eventual desenvolvimento de kernicterus crónico é a regra.

Shapiro21 propôs a classificação de kernicterus crónico tanto por localização, gravidade, como por sintomas. Para além do kernicterus clássico, propõe uma categoria denominada kernicterus auditivo, com sequelas auditivas predominantes, um segundo tipo denominado kernicterus motor, no qual a distonia com ou sem atetose é o achado dominante, e uma terceira categoria denominada kernicterus subtil ou disfunção neurológica induzida por bilirrubina (ver abaixo). Não está claro se o kernicterus agudo, e subsequentemente crónico, representa o extremo de um continuum, onde o outro extremo é representado pelo recém-nascido com um termo ligeiramente sonolento e moderadamente ictérico cujo somnolence melhora num par de dias, ou se mecanismos separados e distintos estão envolvidos na morte celular versus uma perturbação na sinalização neuronal.22 Anormalidades neurológicas leves e distúrbios cognitivos, perda auditiva isolada e neuropatia/dissincronia auditiva têm sido associadas à icterícia neonatal, e o termo disfunção neurológica induzida pela bilirrubina tem sido aplicado a este espectro.23 Dados recentes sugerem que mesmo graus moderados de hiperbilirrubinemia podem ter efeitos discerníveis a longo prazo no comportamento,24 e questões relacionadas com a sensibilidade e especificidade dos instrumentos utilizados para estudar os efeitos a longo prazo da icterícia neonatal terão de ser resolvidas antes de podermos ter a certeza sobre o que é reversível. Este capítulo discute, portanto, os danos cerebrais induzidos pela bilirrubina num sentido amplo, incluindo os efeitos da bilirrubina sobre processos que podem não resultar na morte celular e danos residuais. Se tais efeitos podem alterar permanentemente as funções celulares sem causar a morte celular não é actualmente conhecido.