Infecção pelo Papilomavírus Humano, Infertilidade, e Resultados Reprodutivos Assistidos

Abstract

O papilomavírus humano (HPV) é uma infecção sexualmente transmissível comum entre homens e mulheres em todos os subgrupos geográficos e socioeconómicos em todo o mundo. Dados recentes sugerem que a infecção pelo HPV pode afectar a fertilidade e alterar a eficácia das tecnologias de reprodução assistida. Nos homens, a infecção por HPV pode afectar os parâmetros de espermatozóides, especificamente a motilidade. Os espermatozóides infectados com HPV podem transmitir DNA viral aos oócitos, que pode ser expresso no blastocisto em desenvolvimento. O HPV pode aumentar a apoptose trofoblástica e reduzir o implante endometrial de células trofoblásticas, aumentando assim o risco teórico de aborto espontâneo. A transmissão vertical do HPV durante a gravidez pode estar envolvida na fisiopatologia da ruptura prematura das membranas e do nascimento espontâneo prematuro. Em pacientes submetidos a inseminação intra-uterina por infertilidade idiopática, a infecção por HPV confere uma taxa de gravidez mais baixa. Em contraste, as provas relativas a qualquer impacto prejudicial da infecção por HPV nos resultados de FIV são inconclusivas. Tem sido sugerido que a vacinação poderia potencialmente contrariar a deficiência espermática relacionada com o HPV, apoptose trofoblástica e abortos espontâneos; contudo, estas conclusões baseiam-se em estudos in vitro em vez de estudos epidemiológicos em larga escala. A melhoria na compreensão dos mecanismos de infecção do esperma por HPV e da transmissão do HPV para o oócito e o desenvolvimento de blastocistos pode ajudar a explicar as causas idiopáticas da infertilidade e do aborto.

1. Introdução

O papilomavírus humano (HPV) é um dos vírus de transmissão sexual mais comuns em todo o mundo. Ainda em 1970, pensava-se que o HPV era um tipo único que causava lesões verrugas em diferentes locais de tecido . Com o advento da tecnologia do ADN recombinante, porém, tornou-se evidente que existiam muitos tipos diferentes de HPV, alguns dos quais eram cancerígenos . A literatura científica actual tende a concentrar-se na associação do HPV com o cancro, particularmente o cancro do colo do útero. Contudo, sabe-se que a infecção com HPV afecta também outros aspectos da saúde humana. De facto, provas recentes sugerem que a infecção com HPV pode afectar a fertilidade e alterar a eficácia das tecnologias de reprodução assistida . A revisão actual avalia a literatura médica recente relativa à epidemiologia, imunobiologia e impacto da infecção por HPV na função reprodutiva normal. Além disso, o documento avalia criticamente as actuais evidências relacionadas com a infecção por HPV e alteração da fertilidade, bem como o seu impacto nas taxas de gravidez assistida reprodutiva.

2. Epidemiologia

Embora se tenha licenciado as vacinas contra o HPV em mais de metade dos países do mundo, a prevalência global do HPV foi estimada em 12% em 2012 . Os dados mais recentes indicam que 14 milhões de pessoas são infectadas anualmente nos Estados Unidos, com um total de 79 milhões de pessoas actualmente afectadas . A prevalência contínua do vírus é parcialmente atribuída a taxas de vacinação inconsistentes . O custo global da prevenção e tratamento da doença associada ao HPV em 2010 foi estimado em 8,0 mil milhões de dólares. A maioria dos adultos sexualmente activos irá adquirir HPV durante a sua vida, embora possa ocorrer em qualquer idade. Alguns estudos mostraram uma curva em U no que diz respeito à infecção por HPV, o que significa que as taxas de infecção atingem o seu pico em mulheres com menos de 30 anos de idade e também em mulheres com idades compreendidas entre os 55-64 anos . Em geral, o risco de aquisição de HPV aumenta com o número de parceiros sexuais recentes e ao longo da vida . Quase 40% de todas as mulheres infectadas com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) também terão coinfecção com genótipos múltiplos de HPV .

3. A imunobiologia do HPV

HPV é um adenovírus de ADN de dupla cadeia não envelopado, que pertence a uma grande família de mais de 130 genótipos . O genoma do vírus pode ser dividido em três domínios principais: uma região reguladora não codificante a montante de 1 kb de tamanho; uma região precoce com seis genes, nomeadamente, E6, E7, E1, E2, E4, e E5; e uma região tardia com dois genes, L1 (proteína capsid maior) e L2 (proteína capsid menor) . Estes vírus são geralmente classificados como tipos de baixo risco que causam verrugas benignas ou tipos de alto risco que estão associados a cancros . Enquanto os HPV 6 e 11 são os tipos de baixo risco mais comuns que causam verrugas anogenitais, os HPV 16 e 18 são os tipos oncogénicos ou de alto risco mais comuns, que são responsáveis por até 70% de todos os cancros do colo do útero em todo o mundo. Os diferentes tipos de vírus do papiloma apresentam um tropismo característico: os tipos cutaneotropicos (HPV 1, 4, 5, 8, 41, 48, 60, 63, e 65) são isolados em verrugas cutâneas e plantares, enquanto que os mucotrópicos (HPV 6, 11, 13, 18, 39 44, 55, 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67, etc.) são isolados em verrugas cutâneas e plantares, enquanto que os mucotrópicos (HPV 6, 11, 13, 18, 39 44, 55, 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67, etc.) tipos são identificados em lesões benignas e malignas do tracto anogenital, cavidade oral, orofaringe, e laringe.

O tracto genital feminino enfrenta exposições antigénicas elevadas e frequentes . Antes da idade reprodutiva, numerosos antigénios são reconhecidos como “auto” ou “próprios” microbiota comensal . No entanto, uma vez iniciada a actividade sexual, o tracto genital deve lidar com a exposição a vários outros antigénios exógenos, incluindo os derivados do tracto reprodutivo masculino . Do ponto de vista biológico, o HPV é um agente patogénico muito bem sucedido; ou seja, pode induzir infecções crónicas sem quaisquer sintomas sistémicos, permitindo ao hospedeiro libertar periodicamente grandes quantidades de vírus transmissíveis a indivíduos ingénuos . A evasão do sistema imunitário pelo HPV depende principalmente da diferenciação das camadas celulares no epitélio mucocutâneo . Após microtrauma ou abrasões ao epitélio, a camada celular basal é exposta e vulnerável à infecção por HPV em números baixos . Segue-se a replicação viral do ADN, aumentando o número de cópias do genoma para cerca de 50-100 . As células divisoras mantêm o número de cópias do genoma viral e ao mesmo tempo regulam a expressão das proteínas E6 e E7 a níveis muito baixos . Quando as células hospedeiras param de se dividir e começam a diferenciar-se nas camadas superiores do epitélio, ocorre uma upregulação e replicação maciças do genoma viral (1000 cópias por célula) juntamente com a expressão abundante das proteínas E6 e E7 . Nas camadas superficiais do epitélio, as proteínas L1 e L2 são expressas e muitos milhares de cópias de partículas virais infecciosas são reunidas e derramadas . Este ciclo infeccioso é completado em 2-3 semanas . Um grande conjunto de provas sugere que as propriedades oncogénicas do HPV de alto risco estão relacionadas com as proteínas E6 e E7 e os seus papéis individuais na perturbação do ciclo celular normal do hospedeiro .

As infecções por HPV são subclínicas e muitas apresentam sintomas imperceptíveis ou ligeiros . O período de incubação do HPV varia de 3 semanas a 8 meses . Aproximadamente 10-30% das mulheres têm regressão espontânea da infecção pelo HPV em 3 meses; 90% das mulheres são capazes de eliminar a infecção pelo HPV dentro de 2 anos . A eliminação de tais infecções ocorre devido ao desenvolvimento de imunidade mediada por células, acompanhada de seroconversão e do anticorpo para a proteína L1 do capsid maior. Um subconjunto de mulheres (10-15%) não consegue obter uma resposta imunitária mediada por células e estas permanecem persistentemente infectadas . Estas mulheres continuam em risco de desenvolver doenças de alto grau e possivelmente cancro .

4. HPV e Cancros

HPV tem demonstrado desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento de vários cancros . Cerca de 26.000 novos cancros relacionados com o HPV (17.000 em mulheres e 9.000 em homens) são diagnosticados anualmente nos Estados Unidos. O papel do HPV de alto risco na progressão maligna da doença cervical é agora conhecido há mais de 30 anos . Mais recentemente , o HPV de alto risco tem também sido associado a cancros em locais anatómicos como a cabeça e o pescoço , orofaringe , pulmão , e bexiga . Estudos populacionais recentes nos Estados Unidos mostraram que 96% dos cancros cervicais, 93% dos cancros anais, 64% dos cancros vaginais, 51% dos cancros vulvares, 36% dos cancros penianos e 63% dos cancros orofaríngeos são atribuíveis ao HPV .

5. HPV e Fertilidade

É amplamente aceite que infecções sexualmente transmissíveis como a Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae e Treponema pallidum podem levar a alterações na fertilidade ou mesmo à infertilidade . Alterações reprodutivas também têm sido associadas a vírus sexualmente transmitidos, incluindo HIV, citomegalovírus, e vírus do herpes simples. Dados recentes também sugeriram o HPV como agente alterador da fertilidade . As infecções por HPV podem induzir duas vias diferentes: uma via infecciosa de produção de viriões e uma via não infecciosa de produção de cancro . As evidências sugerem que a via anterior pode estar envolvida na alteração da fertilidade . Contudo, o papel do HPV como causa directa da infertilidade permanece incerto .

5.1. HPV e esperma

Está bem estabelecido que as infecções por HPV nos homens podem resultar na contaminação do sémen . Investigações anteriores demonstraram a presença de DNA de HPV e RNA na haste do pénis, uretra, epidídimo e testículo . Num estudo de 111 homens cujos parceiros íntimos femininos foram infectados com HPV, foi detectado ADN de HPV no sémen de 23,4% dos homens . Pensa-se que o HPV se liga a 2 locais distintos ao longo da região equatorial da cabeça do espermatozóide . Acredita-se que a presença de glicosaminoglicanos ou outros factores solúveis na superfície do espermatozóide mediem a interacção e ligação entre o HPV e o esperma . Provas recentes sugerem que a proteína L1 HPV capsid e o glicosaminoglicano syndecan-1 colocam-se na região equatorial da cabeça do espermatozóide .

5.2. Efeito nos Parâmetros de Esperma

Em geral, as infecções sexualmente transmitidas podem afectar a qualidade do sémen induzindo orquite, epididimite, uretrite, ou aderência uretral . No entanto, os mecanismos exactos pelos quais o HPV prejudica a qualidade do esperma continuam a ser mal compreendidos. As infecções por HPV nos homens podem alterar a motilidade do esperma . Num estudo, os investigadores encontraram uma maior motilidade juntamente com uma diminuição da velocidade e amplitude do deslocamento lateral da cabeça . O trabalho de um grupo independente confirmou as descobertas de uma maior motilidade, progressão e velocidade no esperma exposto ao HPV. A maioria dos estudos, contudo, indica uma diminuição da motilidade do esperma em homens infectados com HPV . Estas descobertas continuam a ser consistentes entre os machos estéreis e os doadores de esperma. A diminuição da mobilidade do esperma relacionada com o HPV é frequentemente encontrada em homens com infertilidade idiopática, em comparação com os controlos férteis saudáveis . Sabe-se também que o HPV aumenta a fragmentação do DNA do esperma e induz alterações no pH do sémen . Outros parâmetros do sémen, tais como volume, viscosidade, contagem, e morfologia não são diferentes em amostras de sémen infectadas com HPV e não infectadas .

5,3. Transmissão do HPV e Embriogénese Precoce

Estudos iniciais mostraram que os espermatozóides podem transportar ADN exógeno de HPV e podem potencialmente actuar como um vector que transmite o HPV aos parceiros sexuais, bem como a um feto através de oócitos fertilizados . Em modelos de rato, os espermatozóides infectados com HPV fertilizaram com sucesso os oócitos, seguidos da expressão genética subsequente na massa celular interna e no trofotídermio dos blastocistos iniciais . Utilizando o teste de penetração de espermatozóides humanos no óvulo do hamster, os investigadores demonstraram igualmente que os espermatozóides humanos podiam transferir os genes E6/E7 e a proteína L1 do capsid maior para os oócitos, com expressão genética resultando no desenvolvimento de blastocistos . Na sequência da expressão dos genes E6/E7, verificou-se um aumento da fragmentação do ADN e morte por trofoblastocistos . Estas descobertas foram particularmente associadas com o subtipo HPV 16 . A taxa de apoptose trofoblástica relacionada com o HPV parece estar relacionada com o crescimento do embrião; ou seja, a taxa de apoptose é 3 vezes maior e 5,8 vezes maior aos 3 e 12 dias após a fertilização, respectivamente . É importante notar que os resultados acima mencionados são baseados em experiências in vitro em modelos murinos, que podem não reflectir necessariamente condições in vivo em humanos .

5,4. HPV e Gravidez Precoce

Além do seu impacto no crescimento trofoblástico, o HPV parece reduzir a implantação endometrial de células trofoblásticas, aumentando assim o risco teórico de aborto espontâneo . Num estudo envolvendo 108 pacientes com abortos espontâneos, o ADN do HPV 16 e 18 foi detectado em 7,4% de todos os conceptuses testados . Num outro estudo comparando 25 abortos prematuros com 15 interrupções voluntárias da gravidez, foram detectadas sequências de HPV E6/E7 em 60% das primeiras, em comparação com 20% das segundas . A descoberta de que o ADN HPV foi detectado mais frequentemente em abortos espontâneos, em comparação com abortos voluntários, levou a considerar que o HPV pode estar envolvido na fisiopatologia da perda precoce da gravidez . Alguns estudos indicaram também que a exposição ao HPV 6, 11, 16 ou 18 durante a gravidez pode estar associada a uma prevalência de 2,2% de defeitos congénitos graves e a um risco de 1,5% de morte fetal . Estes resultados, contudo, devem ser interpretados com cautela, uma vez que resultam de estudos retrospectivos ou transversais com amostras de tamanho reduzido. Ao contrário destes resultados, pelo menos 2 estudos retrospectivos com coortes de estudo maiores mostraram que a infecção por HPV na gravidez pode não conferir um maior risco de aborto espontâneo . O Quadro 1 resume os resultados dos estudos relativos ao efeito do HPV na fertilidade.

6. HPV e Reprodução Assistida

6.1. Inseminação Intrauterina

A prevalência da infecção pelo esperma HPV é de aproximadamente 2-31% na população geral, enquanto o número correspondente nos homens com infertilidade inexplicada varia entre 10 e 35,7% . De facto, alguns estudos sugerem que a astenozoospermia idiopática pode não ter quaisquer factores de risco, excepto a presença de ADN de HPV . Num estudo retrospectivo recente de 590 mulheres submetidas a 1529 ciclos de inseminação intra-uterina (IUI) , os autores relataram uma prevalência de 11% de HPV por ciclo IUI. Além disso, as mulheres com infecção por HPV tinham seis vezes menos probabilidades de engravidar (1,87%) em comparação com as mulheres sem infecção por HPV (11,4%).

6,2. Fertilização In Vitro

As mulheres com subfertilidade ou infertilidade elegíveis para fertilização in vitro (FIV) são conhecidas por terem quase o dobro da taxa de citologia cervical anormal relacionada com o HPV ou lesões cervicais de alto grau em comparação com a população geral . Por conseguinte, é necessário avaliar o impacto do HPV no resultado da fertilização in vitro, caso exista. Num dos primeiros estudos de avaliação do impacto do HPV nos resultados de FIV , os investigadores detectaram o HPV em 16% da sua coorte de estudo de 106 pacientes. Embora não tenha sido encontrada diferença no número de oócitos recuperados, número de embriões transferidos, qualidade embrionária, ou taxas de aborto espontâneo, as mulheres com infecção por HPV tiveram uma taxa de gravidez mais baixa (23,5%) em comparação com as mulheres sem infecção por HPV (57,0%). Num outro estudo de 199 casais inférteis, 9,5%, 17,5%, e 4,5% de homens, mulheres, e ambos os parceiros foram considerados positivos para o HPV, respectivamente. Os autores relataram maiores probabilidades de aborto espontâneo (odds ratio: 4,20) entre as mulheres com infecção por HPV, bem como entre as mulheres cujos parceiros masculinos eram HPV positivos (odds ratio: 11,3). Um grupo diferente de investigadores observou taxas de natalidade mais baixas em mulheres com HPV positivas em comparação com os controlos negativos, embora estas diferenças não fossem estatisticamente diferentes devido ao tamanho reduzido da amostra. No entanto, estudos subsequentes mostraram resultados contraditórios, com pelo menos 3 estudos mostrando nenhum efeito do HPV na gravidez clínica e taxas de aborto espontâneo após FIV . A tabela 2 resume a literatura relativa ao efeito do HPV nos resultados reprodutivos assistidos.

7. Resultados de HPV e Gravidez Adversa

A detecção de HPV no tecido placentário sugere transmissão vertical de HPV . Num estudo de 291 mulheres grávidas de > 36 semanas de gestação, a taxa de transmissão vertical foi estimada em 18,2% . A transmissão vertical foi frequentemente observada quando um bebé deu à luz através de um colo do útero infectado; contudo, a ausência de infecção por HPV em todos os bebés aos 6 meses sugeriu uma inoculação temporária em vez de uma infecção vertical . Apesar da detecção apenas transitória do ADN HPV, especula-se que o HPV pode desempenhar um possível papel nos resultados adversos da gravidez. Provas recentes sugerem que o HPV, pelo menos em parte, está associado à ruptura prematura de membranas e ao nascimento espontâneo prematuro .

8. Vacinação contra o HPV

Correntemente, a vacina contra o HPV é aprovada para a prevenção de verrugas genitais, displasia cervical, e cancro cervical . Dada a associação emergente da infecção pelo HPV com outras doenças malignas, bem como a alteração da fertilidade, tal vacina poderia ajudar a reduzir a carga da doença relacionada com o HPV. A principal razão para a utilização de vacinas contra o HPV seria contrariar qualquer deficiência de esperma relacionada com o HPV em casais com infertilidade idiopática . Além disso, de um ponto de vista teórico, a vacinação contra o HPV poderia prevenir a apoptose trofoblástica relacionada com o HPV e os abortos espontâneos, melhorando assim os resultados reprodutivos assistidos . A infecção por HPV dos espermatozóides é também um problema em grande escala para os bancos de doadores de esperma . Na ausência de procedimentos eficazes de lavagem do esperma capazes de eliminar a infecção por HPV, a vacinação masculina pode ser considerada uma possível estratégia para a prevenção da deficiência de esperma relacionado com o HPV nos doadores . Embora as estratégias acima mencionadas pareçam razoáveis, deve notar-se que estas sugestões se baseiam em estudos in vitro e não em estudos epidemiológicos em larga escala.

9. Conclusões

O papilomavírus humano (HPV) é uma infecção de transmissão sexual omnipresente, que muitas vezes não é diagnosticada. No entanto, a sua ampla prevalência ajudou a descobrir algumas das ramificações negativas da infecção com o vírus. Embora o HPV seja mais conhecido pela sua ligação a vários cancros, evidências recentes sugerem também uma associação com a infertilidade e resultados adversos da gravidez. Relativamente à fertilidade, o HPV parece afectar tanto homens como mulheres – o vírus pode ligar-se à cabeça de um espermatozóide e reduzir a mobilidade do esperma nos homens e pode reduzir a implantação endometrial de células trofoblásticas nas mulheres. Verificou-se que os blastocistos resultantes do esperma infectado com HPV têm expressão de genes relacionados com o HPV com a correspondente apoptose trofoblástica. O papel do HPV no sucesso da reprodução assistida é menos evidente; vários estudos mostram uma diminuição da taxa de gravidez para inseminação intra-uterina e fertilização in vitro em mulheres com HPV em comparação com os controlos, enquanto outros estudos não mostram qualquer correlação. O HPV tem também sido associado à ruptura prematura de membranas, parto prematuro espontâneo, e uma taxa potencialmente maior de perda precoce de gravidez. Dado o amplo impacto do vírus na saúde humana, a vacinação de homens e mulheres será vital para a redução da carga da doença em futuros pacientes.

Conflito de Interesses

Os autores declaram que não há conflito de interesses no que diz respeito à publicação deste artigo.