Increase of paradoxical excitement response during propofol-induced sedation in hazardous and harmful alcohol drinkers

Abstract

A sedação é obrigatória para aliviar a ansiedade e o desconforto de um paciente durante a maioria dos procedimentos intervencionistas ou invasivos. Para além da sua acção sedante, sedativos e anestésicos tais como benzodiazepina, sevoflurano, ou propofol podem produzir excitação paradoxal, na qual os pacientes mostram excitação inesperada de grau variável mesmo em doses baixas.1-3 Estas respostas de excitação aos agentes sedantes incluem o aumento da tagarelice, perda de cooperação, desorientação, movimento excessivo, alucinações sexuais, agitação, ou raiva.1-10 O mecanismo desta resposta é desconhecido, pelo que é muito difícil prever quais os doentes que mostrariam a excitação e a sua gravidade.

Como para a benzodiazepina, foram sugeridos vários factores para prever a ocorrência de excitação paradoxal durante a sedação, incluindo a personalidade do indivíduo, predisposição genética, idade jovem ou avançada, grau de apreensão do doente e abuso crónico do álcool.1,3,11,12 No entanto, ainda faltam provas de apoio para estes factores, em particular para problemas crónicos relacionados com o consumo de álcool durante a sedação com propofol.

Propofol é considerado como tendo um mecanismo de acção semelhante ao do álcool, no qual o receptor GABAA é activado.13,14 Dado que a resposta de excitação é induzida pela acção farmacológica do propofol, pode postular-se que a incidência e a severidade da resposta de excitação ao propofol estão em relação ao consumo de álcool.

Este estudo foi realizado para testar a hipótese de que as respostas de excitação paradoxal ocorrem mais frequentemente em bebedores de álcool perigosos e nocivos do que em bebedores sociais ou não.

Métodos

Esta investigação foi concebida como um estudo prospectivo, e o protocolo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional do instituto dos autores – afiliados. Foi obtido o consentimento escrito de todos os pacientes ou de tutores legais para aqueles com idade inferior a 20,

Os pacientes inscritos tinham 19-50 anos de idade com estado físico ASA I-II e estavam a ser submetidos a cirurgia eletiva da articulação do joelho na posição supina sob anestesia espinhal. Os critérios de exclusão foram (i) uso passado ou presente de hipnóticos, ansiolíticos, ou outros agentes de acção do sistema nervoso central excepto álcool, (ii) disfunção hepática evidente, (iii) outras doenças envolvendo sistemas cardiovascular, respiratório, ou neurológico, (iv) presente ou historial de hipersensibilidade ao propofol, e (v) trauma ou lesão combinada que não o joelho.

O teste de identificação do transtorno do uso de álcool (AUDIT) foi utilizado para classificar os indivíduos em dois grupos: bebedores perigosos ou prejudiciais (Grupo HD, pontuação ≥8) e bebedores não perigosos (Grupo SD, pontuação ≤7). O AUDIT tem sido conhecido por ser um instrumento eficaz e económico para identificar bebedores perigosos e prejudiciais com elevada especificidade e sensibilidade.15,16 Consiste em 10 perguntas sobre a frequência do consumo de álcool, problemas relacionados com o álcool, e sintomas de dependência. Cada pergunta é pontuada de 0 a 4, com a soma das pontuações a variar de 0 a 40. Uma pontuação total de 8 ou mais representa o consumo perigoso e nocivo de álcool. O teste de quantidade-frequência foi também utilizado para estimar a quantidade de consumo de álcool dos pacientes nos últimos 3 meses.

Anestesia espinal, sedação, e cirurgia

Pacientes não receberam qualquer pré-medicação antes da anestesia. A anestesia espinal com 0,5% de bupivacaína hiperbárica foi realizada de forma rotineira, e a dosagem de bupivacaína foi escolhida para atingir o nível de bloqueio espinhal em T10 de dermatoma sensorial. O propofol foi infundido utilizando infusão controlada por alvo (sistema de infusão Master TCI, Fresenius-Vial, Brezins, França) após a pressão arterial, frequência cardíaca, e nível de bloqueio espinal terem sido estabilizados. Um torniquete pneumático da coxa foi inflado 15 minutos após o início da infusão de propofol. O índice bispectral (BIS) foi observado continuamente usando um monitor BIS Aspect A-2000 (Covidien, Mansfield, MA, EUA) durante todo o período de estudo para avaliar a profundidade da sedação.

Respostas de excitação paradoxica

Respostas de excitação paradoxica foram categorizadas com modificação da pontuação de cooperação17 como se segue: 0, nenhuma; nenhuma resposta de excitação; 1, suave; maior falatório, conversa irracional, ou breve movimento espontâneo com posição restante; 2, moderada; agitação, perda de cooperação, ou movimentos espontâneos que requerem reposicionamento sem necessidade de contenção; 3, grave; agitação e movimentos espontâneos com necessidade de contenção do paciente. A resposta foi observada durante 30 min e pontuada a cada 5 min por um dos autores que estava cego à pontuação da AUDITORIA do paciente, e a pontuação mais alta foi utilizada para análise estatística. O período de observação foi limitado a 30 min em ambos os estudos para eliminar um factor de confusão causado por um tempo de sedação diferente.

Protocolo de estudo

Esta investigação foi realizada em sessões consecutivas (estudo 1 e estudo 2), e 190 pacientes (70 no estudo 1 e 120 no estudo 2) foram inscritos.

No estudo 1 (Grupo HD=35, Grupo NHD=35), a taxa de infusão de propofol foi controlada para manter a pontuação do BIS no intervalo de 70-80. No início da administração do propofol, a concentração de efeito alvo do infusor foi fixada em 2,0 μg ml-1. Após a pontuação BIS ter diminuído para 80, a concentração alvo de efeito – local foi ajustada para atingir a pontuação alvo BIS. No estudo 2, a concentração do local de efeito foi fixada em 0,8 μg ml-1 (estudo 2/Baixo; Grupo HD=30, Grupo NHD=30) ou 1,4 μg ml-1 (estudo 2/alto; Grupo HD=30, Grupo NHD=30), mas os outros procedimentos e parâmetros foram os mesmos que no estudo 1,

O tamanho da amostra foi obtido utilizando G*Power 3.1.2, fixando α em 0,05 e a potência em 80%. No estudo 1, foi determinado para detectar uma diferença na incidência da resposta paradoxal entre o Grupo HD e o Grupo NHD. O número de indivíduos necessários no estudo 2 foi calculado para detectar uma diferença entre o estudo 2/alto e o estudo 2/Baixo na incidência de resposta moderada a severa.

Análise estatística

Os resultados foram analisados utilizando o software SPSS versão 18.0.0 (SPSS, Chicago, IL, EUA). As respostas de excitação paradoxal foram analisadas utilizando χ2 ou o teste exacto de Fisher (dois lados no estudo 1 e um lado no estudo 2). A incidência global da resposta de excitação paradoxal foi analisada, e depois foi feita uma análise subsequente para examinar as diferenças na incidência de resposta moderada e grave que poderiam ser de importância clínica, em que as categorias de resposta paradoxal foram agrupadas em duas: nenhuma ou ligeira vs moderada ou grave. Foi utilizado um teste t independente ou um teste χ2 para analisar outras variáveis. O significado estatístico foi fixado em P<0.05.

Resultados

Quatro pacientes do grupo NHD foram excluídos do estudo 1 ou estudo 2/elevada devido a obstrução das vias aéreas e hipoxia. Um paciente do grupo HD foi excluído do estudo 1 devido a comportamento grave e incontrolável, mas os dados deste paciente foram utilizados para a análise de respostas paradoxais.

Características do paciente, quantidade infundida de propofol, e pontuação BIS não foram diferentes entre os grupos em cada estudo (Tabela 1). Os dados laboratoriais incluindo aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, e volume corpuscular médio não foram diferentes entre os dois grupos em ambos os estudos excepto para γ-glutamiltransferase, que foi significativamente mais elevada no grupo HD do que no grupo NHD e considerada como reflectindo o consumo pesado de álcool. As frequências absolutas e relativas de respostas paradoxais são mostradas na Figura 1. A incidência global de respostas paradoxais foi significativamente maior no grupo HD do que no grupo NHD (71,4% vs 43,8%; χ2=5,3; P=0,022) no estudo 1 com um odds ratio (OR) de 3,2 . Foi encontrada uma incidência significativamente mais elevada de HD do grupo que no grupo NHD (70,0% vs 34,5%; χ2=7,5; P=0,006) no estudo 2/High com um OR de 4,4 (95% CI: 1,5-13,2), mas não houve diferença entre HD do grupo e NHD do grupo no estudo 2/Baixo (26,7% vs 20,0%; χ2=0,4; P=0,542). A incidência de resposta moderada a severa foi significativamente maior no grupo HD do que no grupo NHD no estudo 1 (28,6% vs 3,1%; χ2=7,9; P=0,005; OR=12,5; 95% CI: 1,5-103,5). No estudo 2, foi observada uma diferença significativa entre o grupo HD e o grupo NHD no estudo 2/alto (23,3% vs 3,4%; teste exacto de Fisher, P=0,029; OR=8,5; 95% CI: 1,0-74,4), mas não no estudo 2/ baixo (3,3% vs 0,0%; teste exacto de Fisher, P=0,50).

Discussão

Bebedores perigosos e prejudiciais mostraram a resposta paradoxal com mais frequência e severamente do que os bebedores sociais ou não-bebedores no estudo 1 e no estudo 2/alto. Em contraste, não foi observada diferença significativa no estudo 2/Low.

similar aos relatórios anteriores em que o alcoolismo crónico ou o abuso de álcool foi sugerido como factor de risco para a resposta paradoxal,3,12 o resultado do estudo actual indica que o consumo perigoso e nocivo de álcool é também um dos factores de previsão para essas respostas. Parece que a manifestação de respostas paradoxais ao propofol observada neste estudo não é diferente daquelas à benzodiazepina observadas em relatórios anteriores em que duas manifestações distintas de excitação paradoxal são o movimento desinibido (como o movimento anormal do corpo) e a perda de controlo afectivo (como o aumento da falabilidade).1,18

A incidência da excitação paradoxal é desconhecida e muito diferente entre os relatórios, variando de 1% a 70%.1-5,19,20 Esta grande diferença pode ser explicada pelo facto de não haver critérios de diagnóstico para as respostas de excitação paradoxal, e a gravidade e o tipo de respostas são variados. Uma incidência bastante elevada de 45,1% (84/186) foi observada neste estudo em comparação com a do relatório sobre benzodiazepina. Isto é consistente com estudos anteriores sobre o propofol com uma incidência que varia entre 14% e 70%, embora os relatórios sejam relativamente escassos.2,4,17,20 Além disso, pode resultar do método de categorização utilizado no estudo actual para a resposta paradoxal, no qual mesmo as respostas triviais, tais como a curta conversa irracional ou breve movimento espontâneo das extremidades superiores, foram contadas como uma resposta paradoxal suave. De importância clínica, no entanto, é a ocorrência de respostas paradoxais graves. Foi relatada uma variação de aproximadamente 1-10%.1-3,5 Do mesmo modo, cinco pacientes (2,6%) mostraram excitação severa neste estudo, no qual os pacientes tentavam sentar-se ou mover as extremidades superiores tão intensamente que podiam dificultar a gestão anestésica e a cirurgia. Além disso, a excitação severa foi observada apenas no grupo HD do estudo 1 e estudo 2/High.

p> Hipóteses transversais e factores de risco foram apresentados para explicar o mecanismo da resposta paradoxal à benzodiazepina, embora ainda não esteja claro. Inclui a perda de retenção cortical, um efeito colinérgico central, redução da neurotransmissão da serotonina, e variabilidade genética resultante das múltiplas formas alélicas dos receptores benzodiazepínicos dos canais GABAA.11,21 É plausível que estes possam estar envolvidos na resposta paradoxal ao propofol porque o propofol também exerce a sua acção farmacológica através dos receptores GABAA. Além disso, foram também encontradas alterações excitatórias no EEG durante a indução anestésica com propofol, que mostraram um aumento de actividade nas bandas de frequência beta mais elevada com uma diminuição da actividade nas bandas de frequência mais lenta.18 Contudo, o mecanismo deste fenómeno não foi suficientemente elucidado para explicar as diferenças nas respostas de excitação entre os bebedores perigosos e nocivos e os bebedores sociais ou não, neste estudo.

Uma das limitações deste estudo está relacionada com a classificação da resposta paradoxal. Sem critérios diagnósticos para a resposta paradoxal, o comportamento habitual durante a sedação poderia ter sido considerado como resposta paradoxal, o que resultou numa sobrestimação da incidência de respostas paradoxais, ainda que uma resposta moderada e severa representasse o paradoxo.

Esta investigação demonstra que o uso perigoso e nocivo de álcool poderia ser considerado como um dos factores de risco para o desenvolvimento de respostas de excitação paradoxal durante a sedação induzida por propofol. O risco é aumentado na sedação moderada a profunda, mas não na sedação ligeira. Sugerimos que se tenha cuidado no uso de propofol para pacientes com perfis perigosos e nocivos de uso de álcool, especialmente quando a profundidade da sedação está a aumentar.

Conflito de interesse

Nenhum declarado.

Funding

Este trabalho foi apoiado por uma bolsa (CRI 11 001-1) do Instituto Nacional de Investigação Hospitalar Universitária de Medicina Clínica de Chonnam.

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