Hiperplasia Endometrial

Hiperplasia Endometrial

Hiperplasia Endometrial é uma proliferação de glândulas com uma relação gland-stroma aumentada em comparação com o endométrio proliferativo normal. A alteração pode ser focal, desigual, ou difusa e pode variar em gravidade de área para área. A maioria dos exemplos de hiperplasia endometrial é o resultado de exposição prolongada ou persistente a estrogénio não oponível. Em mulheres com menos de 40 anos com anovulação crónica, hirsutismo, obesidade, ou infertilidade, a doença ovariana policística (síndrome de Stein-Leventhal) está frequentemente presente (ver Capítulo 39). Pensa-se que as mulheres sem as manifestações mais evidentes de doença ovariana policística, mas que são obesas, convertem-se androstenediona para estrone nos tecidos periféricos adiposos. As mulheres mais velhas, quer perimenopausais quer pós-menopausais, que desenvolvem hiperplasia endometrial, fazem-no frequentemente em resposta à terapia de reposição de estrogénio sem oposição. As pacientes com hiperplasia endometrial apresentam tipicamente hemorragia uterina anormal, embora sejam identificados casos ocasionais durante um trabalho de infertilidade.

Controvérsia envolve a classificação patológica e a história natural da hiperplasia endometrial. A hiperplasia endometrial representa um grupo heterogéneo de glândulas e estroma anormalmente proliferantes, embora a maioria dos esquemas de classificação histopatológica enfatizem padrões glandulares anormais. Além disso, existe uma considerável variação interobservador (e mesmo intraobservador) na interpretação histopatológica da hiperplasia endometrial.51 Isto ocorre porque todos os esquemas de classificação dependem de pontos de ruptura artificiais e arbitrários num contínuo aparente de citologia e atipicidade arquitectónica progressivamente anormais. No entanto, a classificação tem utilidade clínica na previsão da progressão para o carcinoma.

O sistema de classificação mais utilizado para a hiperplasia endometrial é o da Sociedade Internacional de Patologistas Ginecológicos (ISGP), sob os auspícios da OMS.27 Embora a sua reprodutibilidade tenha sido algo decepcionante,51 este sistema de classificação tem recebido aprovação mundial (Tabela 37-1). Neste sistema, a hiperplasia endometrial está dividida em duas categorias principais – hiperplasia endometrial e hiperplasia endometrial atípica, distinguindo-se pela presença ou ausência de atipias citológicas glandulares. Ambas as categorias são subdivididas em simples e complexas (adenomatosas), com base nas características arquitectónicas das glândulas. A relativa raridade da hiperplasia simples com atipias levou a sugerir que o número de categorias pode ser reduzido a apenas três: hiperplasia simples, hiperplasia complexa, e hiperplasia atípica.

Para avaliar a atipia citológica, as características citoplasmáticas e nucleares devem ser avaliadas; a primeira é importante principalmente devido às confusas alterações epiteliais endometriais (metaplasias),49 cujas alterações citoplasmáticas sobrepostas podem fazer com que uma lesão hiperplástica apareça mais atípica, mesmo aproximando-se ou imitando o adenocarcinoma. Os piores infractores a este respeito são as metaplasias eosinofílicas e ciliares, cujas características citológicas podem sobrepor-se. As características nucleares são, contudo, o calibre mais fiável da atipia citológica. As seguintes descrições histopatológicas resumem as características arquitectónicas e citológicas de cada uma das categorias no sistema de classificação ISGP/OMS. A hiperplasia simples é caracterizada por glândulas tubulares com diferentes graus de dilatação cística, com abrolhamento ocasional não complexo e apinhamento glandular ligeiro a moderado (Fig. 37-9A). O termo mais antigo hiperplasia cística é equivalente à categoria de hiperplasia simples. Em contraste, a hiperplasia complexa apresenta glândulas ramificadas e apinhadas com inflexões papilares proeminentes (alteração adenomatosa) e uma relação gland-stroma aumentada (ver Fig. 37-9B e C). As características citológicas da hiperplasia endometrial não atípica incluem células glandulares pseudostratificadas com núcleos uniformes, alongados, e polarizados. A hiperplasia não atípica tem tipicamente uma estratificação celular e actividade mitótica aumentada em relação às glândulas proliferativas normais.

A hiperplasia atípica é reconhecida pelo exame das características citológicas do epitélio glandular. As alterações nucleares atípicas incluem perda de polaridade axial, contornos nucleares arredondados ou irregulares invulgares, núcleos proeminentes, e cromatina “acidentada” (ver Fig. 37-9D). A atipia pode ser focal, necessitando de uma ampla amostragem. A arquitectura da hiperplasia atípica complexa apresenta tipicamente uma maior complexidade e apinhamento em comparação com a hiperplasia complexa não atípica. Pode haver diferenciação não endometrióide associada, tal como mórulas escamosas, em hiperplasia atípica complexa. A avaliação da atipia citológica pode ser problemática, dada a variação das características citológicas no endométrio cíclico, bem como as alterações citológicas nos processos regenerativos ou metaplásicos; a atipia é melhor avaliada em relação às glândulas endometriais adjacentes não envolvidas.

A biópsia endometrial em casos de hiperplasia endometrial consiste geralmente em tecido abundante, que deve ser submetido na sua totalidade à avaliação microscópica para assegurar que o componente mais atípico da lesão é identificado. Os doentes com diagnóstico histológico de hiperplasia endometrial podem ser tratados com agentes progestacionais; nestes casos, o endométrio pode reter algum grau de anomalia arquitectónica glandular, sendo o efeito progestacional evidente no epitélio do revestimento e no estroma. Contudo, a atipia citológica pode persistir, mesmo após tratamento hormonal, e algumas áreas do endométrio hiperplásico podem não mostrar praticamente nenhuma resposta ao tratamento. É importante que um historial de hiperplasia endometrial tratada seja submetido no momento da avaliação microscópica para avaliar correctamente o efeito do agente progestacional. O exame do material original (não tratado) da biópsia endometrial e das subsequentes biópsias obtidas ao longo do tratamento pode ajudar na interpretação das alterações induzidas pela medicação e na avaliação da sua eficácia.

Estudos transversais exploraram as implicações epidemiológicas da hiperplasia endometrial e a sua associação com o subsequente desenvolvimento de adenocarcinoma endometrial. A presença de atipias epiteliais em casos de hiperplasia endometrial é o factor de risco mais importante para o desenvolvimento de adenocarcinoma endometrial. Num estudo, apenas 1,6% dos pacientes com hiperplasia simples e hiperplasia complexa sem atipias desenvolveram adenocarcinoma endometrial, em comparação com 22% dos pacientes com hiperplasia atípica.52 O adenocarcinoma endometrial associado à hiperplasia endometrial é geralmente do tipo endometrióide de baixo grau e de baixa fase.52

A alegada fraca reprodutibilidade da classificação ISGP/OMS,53 bem como novos estudos moleculares e morfométricos, levou à proposta de um sistema alternativo e simplificado de identificação de lesões pré-malignas. Para este fim, Mutter54,55 ofereceu o conceito de neoplasia intra-epitelial endometrial (EIN). Fundamental para a EIN é a emergência de uma população monoclonal de células glandulares com características arquitectónicas e citológicas distintas das das glândulas não neoplásicas adjacentes. Estudos de resultados afirmam que a NEI está associada a um maior risco de progressão para o carcinoma endometrial em comparação com a hiperplasia endometrial atípica.56 Nas biópsias endometriais em que a NEI é identificada, há 25% de probabilidades de detecção de cancro em histerectomia subsequente.57

O diagnóstico de NSE inclui a avaliação da arquitectura glandular, características citológicas, tamanho da lesão e a exclusão de mímicas benignas e cancro.58 Todos estes critérios devem ser cumpridos para se fazer o diagnóstico de NSE. Primeiro, para cumprir o critério de arquitectura, a área glandular deve ser maior do que a área do estroma. Mais especificamente, a percentagem de tecido ocupado por estroma (percentagem de volume) deve ser inferior a 55%. A maioria das lesões EIN consistem em aproximadamente 40% de estroma, enquanto que as lesões não EIN consistem em aproximadamente 75% de estroma. As áreas com quistos grandes e dominantes devem ser evitadas. Em segundo lugar, a citologia da área em questão deve ser diferente do fundo, ou deve ser claramente anormal (Fig. 37-10). As provas de atipia citológica incluem variação no tamanho e contorno nuclear, cromatina aglomerada ou granular, alteração na razão citoplasmática nuclear, e diferenciação citoplasmática alterada. Não há nível absoluto de atipia citológica necessária para o diagnóstico de NEM; as tentativas de definir tal padrão são confundidas pelas variações normais do endométrio cíclico e pelas alterações regenerativas ou metaplásicas. Pelo contrário, a área lesional deve ser claramente diferente citologicamente do fundo do epitélio glandular não envolvido. Em terceiro lugar, a dimensão linear máxima da lesão deve ser superior a 1 mm. Estudos de resultados concluíram que foi necessário um tamanho mínimo da lesão de 1 mm para demonstrar um elevado risco de cancro, muito provavelmente devido ao facto de as lesões mais pequenas não terem normalmente um número suficiente de glândulas para medir com precisão as características arquitectónicas e citológicas.57,59,60 O requisito de tamanho deve ser cumprido num único fragmento de tecido, não adicionado entre múltiplos fragmentos. Finalmente, outros processos devem ser excluídos. Mímicas benignas de EIN incluem alterações reactivas, alterações artefactuais, efeito estrogénico persistente, endométrio secreto médio a tardio, e pólipos endometriais. O carcinoma endometrial pode ser diferenciado do EIN pelo reconhecimento de lúmenes “mazelianos”, área de epitélio sólido, arquitectura cribriforme, glândulas costas com costas sem estroma interventivo, e invasão miométrica.

Devido a critérios fundamentalmente diferentes, não é possível uma correlação exacta entre as categorias do sistema ISGP/OMS e o EIN. Estima-se que 79% das hiperplasias endometriais atípicas se traduzem em EIN, e aproximadamente 33% dos diagnósticos de EIN são obtidos de categorias não atípicas de hiperplasia.61 Embora intrigante, o conceito de EIN requer validação adicional e aceitação clínica para merecer a substituição do actual sistema de classificação ISGP/OMS.