Os seus pais são em parte afro-americanos, em parte descendentes de italianos. Viveram na Europa até se mudarem para Nova Iorque. Esposito desempenhou pequenos papéis em filmes e séries de televisão com início nos finais dos anos 70; o seu primeiro grande papel foi ao lado de Laurence Fishburne no filme School Daze.
No filme The Usual Suspects de 1995, estrelou ao lado de Kevin Spacey, Gabriel Byrne, Benicio del Toro e Stephen Baldwin. De 1998 a 1999, apareceu na série de televisão Homicídios, para a qual foi nomeado para um Prémio de Imagem em 1999. Teve um papel importante no filme Big City Blues (1999) ao lado de Burt Reynolds, no filme de fantasia Monkeybone (2001) ao lado de Brendan Fraser e Bridget Fonda, no thriller Blind Horizon – The Enemy Within Me (2003) estrelou ao lado de Val Kilmer, e no drama SherryBaby (2006) ao lado de Maggie Gyllenhaal.
De 2009 a 2011, Esposito desempenhou o papel de empresário criminoso e chefe da droga Gustavo “Gus” Fring na série televisiva da AMC Breaking Bad. Foi nomeado para um Emmy de Melhor Actor Coadjuvante para o papel em 2012. Também retratou este papel desde a terceira temporada do spin-off Better Call Saul. Foi nomeado para outro Emmy em 2019 na categoria de Melhor Actor Coadjuvante – Série Dramática pela sua actuação.
De Outono de 2012 a Maio de 2014, Esposito estrelou como Capitão Neville na série Mistério Revolução. No total, o seu corpo de trabalho inclui mais de 160 produções cinematográficas e televisivas.
No jogo de vídeo Payday 2, lançado em 2013, Esposito aparece várias vezes como “O Dentista” e dá várias atribuições ao jogador.
Em 2008, Esposito fez a sua estreia como realizador com Gospel Hill. Seguiu-o em 2017 com The Show, o seu segundo filme.
P>P>Põe o antagonista principal Anton Castillo no jogo de vídeo Far Cry 6.
Desde 2019, tem aparecido na série Star Wars The Mandalorian como Moff Gideon.
Esposito é um membro do Atlantic Theater Ensemble. Ganhou duas vezes Prémios Obie por papéis nas peças Fogos Distantes e Zooman e o Signo.
p>Esposito casou com Joy McManigal em 1995, de quem se divorciou desde então. Ele tem quatro filhas.
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