Gabapentina como Tratamento Potencial para a Tosse Síncope

Discussão

A produção de tosse pode resultar de respostas fisiológicas voluntárias ou involuntárias. A resposta involuntária (ou tosse reflexa) é desencadeada por receptores de tosse localizados na bifurcação das vias aéreas, laringe e esófago distal.5 Os receptores de tosse estão ligados a fibras nervosas aferentes que se originam do nervo vago e conduzem os sinais para o núcleo do tracto solitário no tronco cerebral e depois para o centro de tosse central, que transmite os sinais para uma resposta de tosse eferente.6 Existem 3 tipos de receptores de tosse, definidos pelas suas propriedades condutoras: (1) receptores de adaptação rápida, (2) receptores de adaptação lenta, e (3) fibras C.7,8 Os receptores de adaptação rápida são sensíveis ao fumo do cigarro, aos químicos ácidos e alcalinos, e à estimulação mecânica de doenças pulmonares crónicas.9,10 Em contraste, as fibras C são estimuladas por irritantes tais como bradicinina (um mediador libertado durante a inflamação) e capsaicina (um extracto de vanilóide de pimentos).11 O potencial receptor transitório vanilóide-1 (TRPV-1) é um receptor para capsaicina que se encontra em receptores de adaptação rápida e fibras C. Também responde ao calor, ácido, bradicinina, derivados do ácido araquidónico e trifosfato de adenosina.12 O TRPV-1 demonstrou ser aumentado em doentes com tosse crónica.13 Além disso, os doentes com tosse crónica têm uma maior sensibilidade à capsaicina inalada em comparação com indivíduos normais.14 Consequentemente, existe actualmente interesse em visar os canais receptores de vanilóide como um tratamento potencial para pacientes com tosse crónica.15

A tosse é um sintoma respiratório comum e é frequentemente a principal razão de apresentação a pneumologistas e médicos respiratórios.16 A síncope associada à tosse em particular é uma condição alarmante e debilitante para os pacientes. É uma condição difícil de gerir e está frequentemente associada a consequências traumáticas para os doentes; no nosso paciente, a síncope da tosse levou a eventos de sutura do couro cabeludo. Por conseguinte, é importante para os profissionais de saúde avaliar e investigar meticulosamente uma causa etiológica subjacente da síncope da tosse, prestando particular atenção aos sistemas cardiovascular, respiratório e neurológico com a abordagem de que o tratamento da causa subjacente pode aliviar estes episódios angustiantes. De facto, pensa-se que a tosse pode provocar síncope através da regulação da tensão arterial cardíaca ou autonómica deficiente. Portanto, a avaliação da síncope da tosse deve consistir em avaliar a paragem sinusal, avaliar a regulação autonómica, detectar estenoses da artéria carótida, e identificar anomalias no cérebro (em particular, defeitos estruturais no cerebelo, tais como a malformação de Arnold-Chiari, que podem contribuir para a disfunção autonómica) (Tabela 1). Alguns investigadores relataram um potencial mecanismo fisiopatológico para a síncope da tosse, na medida em que um aumento transitório da pressão intratorácica durante a tosse leva a uma redução da perfusão cerebral e, subsequentemente, a uma breve perda de consciência.17,18 No entanto, em alguns casos, a causa etiológica da síncope da tosse permanece pouco clara, pelo que os pacientes são tratados com tratamentos antitussivos para suprimir directamente o reflexo sensorial da tosse.

Na gestão clínica de pacientes com tosse crónica, são utilizados vários antitússicos, incluindo opiáceos (codeína e morfina), antagonistas dos receptores de histamina H1, dextrometorfano, levodropropizina, clophedianol, e anestésicos locais. O antitussivo padrão aceite, codeína, é um dos medicamentos mais amplamente prescritos para a tosse. Contudo, múltiplos ensaios demonstraram que é pouco eficaz no controlo da tosse.19,20 Os mecanismos pelos quais os antagonistas do histone H1 e do dextrometorfano afectam a tosse permanecem pouco claros. Até à data não houve ensaios controlados por placebo para levodropropizina.2 O baclofeno, um agonista receptor do ácido gama-aminobutírico A, demonstrou inibir a tosse induzida por capsaicina em animais.21,22 Contudo, são necessários ensaios controlados por placebo humano para avaliar a eficácia do medicamento. De facto, existe um importante efeito placebo em pacientes com tosse.23 Globalmente, o fracasso dos tratamentos actuais deve-se aos componentes complexos do mecanismo da tosse e à falta de provas consistentes da eficácia.

Neste contexto, um recente ensaio aleatório controlado por placebo envolvendo 62 sujeitos demonstrou uma melhoria significativa na qualidade de vida específica da tosse quando a gabapentina foi utilizada em doses elevadas de até 1.800 mg diários durante 3 meses, em comparação com um placebo.4 A gabapentina é um análogo de ácido gama-aminobutírico que actua nos receptores de ácido gama-aminobutírico B e α2δ2 subunidades de canais de cálcio dependentes de tensão.24 Os receptores de ácido gama-aminobutírico B são expressos nos pulmões e estão envolvidos na prevenção de broncoespasmo, fugas microvasculares das vias respiratórias e tosse, e verificou-se que α2δ2 subunidades foram expressas principalmente nos tecidos pulmonares em humanos.25 Pensa-se que a gabapentina se liga a α2δ subunidades do sistema nervoso central. O aumento da hipersensibilidade laríngea é uma descoberta reconhecida em doentes com tosse crónica, e foi proposto que a gabapentina pode actuar como agente analgésico na tosse inflamatória ou neuropática.26 De facto, os efeitos da droga no sistema nervoso periférico são apoiados pela sua eficácia na tosse associada a neuropatia sensorial.27

Uma consideração importante com todas as intervenções de tratamento são os efeitos adversos. No ensaio aleatório controlado de Ryan et al,4 doses elevadas de gabapentina (1.800 mg) melhoraram a qualidade de vida específica da tosse, mas 31% dos sujeitos experimentaram efeitos secundários que exigiram a redução da dose ou a cessação do tratamento. Os principais efeitos relatados foram náuseas, fadiga, e tonturas. Em contraste, doses mais baixas de gabapentina foram utilizadas por investigadores anteriores com bons resultados. Mintz e Lee28 descreveram o resultado clínico da gabapentina em 6 sujeitos femininos que foram tratados com doses mais baixas da medicação, variando entre 100 e 800 mg duas vezes por dia. Tal como a nossa paciente neste caso de ensino, 5 dos 6 sujeitos do estudo mostraram uma resolução completa ou uma melhoria substancial da tosse em tratamentos de baixa dose; no entanto, os resultados deste estudo não foram conclusivos, uma vez que apenas alguns sujeitos femininos foram inscritos. Van de Kerkhove et al29 mostraram recentemente uma melhoria nos sintomas da tosse com doses mais baixas de gabapentina (600 mg duas vezes por dia). Conseguimos tratar e controlar completamente a síncope da tosse da nossa paciente com uma dose muito baixa (200 mg) de gabapentina depois de numerosos tratamentos padrão da tosse terem sido experimentados sem qualquer efeito. Os efeitos da gabapentina na melhoria da sua qualidade de vida foram claramente evidentes, e o nosso relatório apresenta uma mensagem importante aos médicos praticantes para considerarem a utilização de doses iniciais mais pequenas de gabapentina e depois titularem, particularmente porque a eficácia pode ser alcançada com uma dose muito mais baixa em comparação com os ensaios clínicos relatados. Esta abordagem também irá potencialmente minimizar quaisquer efeitos secundários causados pelo fármaco. Na nossa clínica, a nossa abordagem é prescrever uma dose inicial de 100 mg de gabapentina diariamente e depois titular 100 mg diariamente a cada 2 semanas até o paciente obter uma melhoria subjectiva na tosse, altura em que a dose é mantida.

Em resumo, o nosso caso didáctico descreve a síncope da tosse resultante da tosse crónica intratável como uma condição debilitante que afecta a qualidade de vida do nosso paciente. O nosso caso ilustra que a tosse crónica idiopática pode ser controlada com uma dose significativamente menor de gabapentina em comparação com ensaios clínicos recentemente publicados, e esta é uma mensagem importante para os profissionais de saúde. Esta observação deve fornecer a base para mais investigação académica sobre a investigação dos efeitos mecanicistas do fármaco em doses mais baixas. De facto, a dose de gabapentina necessária para controlar a tosse crónica na clínica pode ser bastante diferente e possivelmente, como demonstrámos, mais baixa em comparação com a dose mais elevada autorizada estabelecida e indicada, utilizada para o controlo da dor neuropática e epilepsia.