Em 1970, Smith adquiriu o controlo de uma empresa de manutenção de aeronaves, a Ark Aviation Sales, e em 1971 voltou o seu foco para o comércio de jactos usados. Em 18 de Junho de 1971, Smith fundou a Federal Express com a sua herança de $4 milhões (aproximadamente $23 milhões em dólares de 2013) e angariou $91 milhões (aproximadamente $525 milhões em dólares de 2013) em capital de risco. Em 1973, a empresa começou a oferecer serviços a 25 cidades, e começou com pequenos pacotes e documentos e uma frota de 14 jactos Falcon 20 (DA-20). O seu foco foi o desenvolvimento de um sistema integrado ar-terra. Smith desenvolveu a FedEx sobre a ideia comercial de uma versão de remessa de uma câmara de compensação bancária onde uma câmara de compensação bancária estava localizada no meio dos bancos representativos e todos os seus representantes seriam enviados para a localização central para trocar materiais.
Nos primeiros tempos da FedEx, Smith teve de fazer grandes esforços para manter a empresa a funcionar. Num caso, após um empréstimo comercial crucial ter sido negado, Smith levou os últimos $5.000 da empresa para Las Vegas e ganhou $27.000 em jogos de blackjack para cobrir a conta de combustível da empresa de $24.000. Manteve a FedEx viva durante mais uma semana.
Além da FedEx, Smith é também um proprietário minoritário da equipa de futebol de Washington da Liga Nacional de Futebol (NFL). Esta parceria resultou no patrocínio da FedEx à equipa de corridas Joe Gibbs NASCAR. Smith também é proprietário ou co-proprietário de várias outras empresas de entretenimento, tais como a Alcon Entertainment.
Em 2000, Smith apareceu como ele próprio no filme Cast Away de Tom Hanks, quando o personagem de Tom é bem-vindo de volta, que foi filmado nas instalações da FedEx em Memphis, Tennessee.
A DKE Fraternity Brother of George W. Bush enquanto estava em Yale, após as eleições de 2000 de Bush, houve algumas especulações de que Smith poderia ser nomeado para o Gabinete de Bush como Secretário da Defesa. Enquanto Smith foi a primeira escolha de Bush para o cargo, ele recusou por razões médicas – Donald Rumsfeld foi nomeado em seu lugar. Embora Smith fosse amigo dos dois principais candidatos de 2004, John Kerry e George W. Bush, Smith escolheu apoiar a reeleição de Bush em 2004. Quando Bush decidiu substituir Rumsfeld, foi novamente oferecido a Smith o cargo, mas ele recusou para passar tempo com a sua filha em estado terminal.
Smith foi um apoiante da candidatura presidencial de 2008 do Senador John McCain, e tinha sido nomeado Co-Presidente Nacional do seu comité de campanha.
Smith foi empossado no Junior Achievement U.S. Business Hall of Fame e também galardoado com o Prémio Prato de Ouro da American Academy of Achievement em 1998. Foi admitido no SMEI Sales & Marketing Hall of Fame em 2000. Os seus outros prémios incluem “CEO do Ano 2004” pela revista Chief Executive Magazine e o Prémio Kellogg 2008 para Liderança Distinta, apresentado pela Kellogg School of Management a 29 de Maio de 2008. Foi também galardoado com o Prémio Bower 2008 para Liderança Empresarial do The Franklin Institute em Filadélfia, Pennsylvania. Foi galardoado com o Prémio Tony Jannus de 2011, por contribuições distinguidas para a aviação comercial.
Apesar do CEO da FedEx em 2008, Frederick W. Smith ganhou uma compensação total de $10.434.589, que incluía um salário base de $1.430.466, um bónus em dinheiro de $2.705.000, acções concedidas de $0, e opções concedidas de $5.461.575. Em Junho de 2009, Smith expressou interesse em comprar a acção de controlo (60%) do St. Louis Rams a Chip Rosenbloom e Lucia Rodriguez. Em 2009, Frederick W. Smith ganhou uma compensação total de $7.740.658, que incluía um salário base de $1.355.028, um bónus em dinheiro de $0, acções concedidas de $0, opções concedidas de $5.079.191, e outras compensações no total de $1.306.439,
Em Março de 2014, a Revista Fortune classificou-o em 26º lugar na lista dos “50 Maiores Líderes do Mundo”
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