Fiends de Ferro: Células cancerígenas no Cérebro e Fluido Espinal Sobrevivem através da Monopolização de um Nutriente

Câncer que se espalha para o fluido e tecidos que envolvem o cérebro e a medula espinal pode ter efeitos devastadores. A condição, chamada metástase leptomeníngea, pode causar dor, convulsões, dificuldade em pensar, e perda de controlo muscular, intestinal e da bexiga. Nos últimos 20 anos, tornou-se mais comum porque as pessoas vivem mais tempo após o tratamento dos seus tumores primários.

Os tratamentos actuais para a metástase leptomeníngea são a quimioterapia e a radioterapia, mas nenhum deles é muito eficaz na destruição das células cancerígenas. Uma das razões é que este fluido, chamado líquido cefalorraquidiano (LCR), é em grande parte selado do resto do corpo por uma barreira apertada. Normalmente, esta barreira protege o cérebro e a medula espinal, mas quando as células cancerígenas conseguem invadir o espaço, é difícil a penetração de tratamentos como a quimioterapia. A radioterapia é difícil de dar sem danificar a medula espinal ou a função cerebral.

Além disso, os médicos têm ficado intrigados com a forma como as células cancerosas crescem no LCR. Existe uma escassez de ferro na área em que as células cancerígenas dependem para apoiar o seu crescimento. Tem sido um pouco misterioso como as células sobrevivem neste ambiente estéril – parecem desafiar as probabilidades e não têm nenhum ponto fraco óbvio a visar.

Agora uma equipa de investigadores do Memorial Sloan Kettering liderados pela neuro-oncologista Adrienne Boire pode ter encontrado o poder secreto das células cancerígenas: elas reprogramam-se para devorar todo o ferro próximo. Ao monopolizar este nutriente, as células cancerígenas asseguram que se mantêm vivas e crescem enquanto outras células – nomeadamente células imunitárias que entraram no mesmo espaço – são deixadas curtas.

“É uma solução elegante da parte da célula cancerígena”, diz o Dr. Boire. “É realmente uma biologia única que lhes permite vencer a competição”. Os investigadores publicaram a sua descoberta a 16 de Julho em Science. Dizem que a descoberta também aponta para uma possível estratégia de tratamento.

Genomic Toolbox

Para investigar como as células cancerígenas sobrevivem no LCR, os investigadores analisaram amostras de fluidos retiradas de cinco pacientes com metástases leptomeníngeas. Colaboraram com o laboratório de Dana Pe’er na realização de um teste chamado sequenciamento de RNA de célula única das células cancerígenas no fluido.

A análise revelou que as células cancerígenas aumentam a sua actividade de um gene chamado Lipocalin-2. A proteína feita por este gene liga o ferro. As células imunes também utilizam esta proteína, quando estão a combater bactérias. Mas no LCR, as células cancerígenas aumentam os seus níveis de proteína Lipocalin-2 para competir com as células imunitárias por ferro no meio envolvente. É como criar um íman mais forte do que as células imunitárias para captar mais clipes de papel.

“É nefasto, a forma como as células cancerosas exploram a Lipocalina-2 para ganhar vantagem sobre as células imunitárias”, explica o Dr. Boire. A célula cancerígena pode olhar através do seu genoma – todo o conjunto de ADN – e utilizar os genes que lhe dão uma vantagem crítica de sobrevivência. As células imunitárias do LCR, pelo contrário, são prejudicadas. Falta-lhes a capacidade das células cancerígenas de aceder a diferentes partes da caixa de ferramentas genómicas.

A consciência de que o ferro desempenha um papel tão importante nas metástases leptomeníngeas levou os investigadores à sua próxima pergunta: E se fosse possível cortar o acesso ao ferro e matar à fome as células cancerígenas? Em modelos de ratos para a doença, testaram se o ferro poderia ser ligado com compostos químicos chamados quelantes de ferro. Entregaram os quelatadores directamente no líquido espinal. Como se esperava, isto abrandou o crescimento das células cancerosas.

“Lembra-me quando duas crianças estão a lutar por um brinquedo, e o pai diz: ‘É isso – vou tirá-lo. Ninguém percebe'”, diz o Dr. Boire.

É nefasto, a forma como as células cancerosas exploram a Lipocalin-2 para ganhar vantagem sobre as células imunitárias.

Perguntas sobre o cancro

Os investigadores estão a trabalhar para levar esta terapia a um ensaio clínico. Eles pensam que o tratamento será seguro se os quelantes não escaparem ao LCR. “Quando o cancro entra no LCR, é selado no seu próprio ecossistema, e é por isso que é difícil de tratar. Mas se conseguir entregar os medicamentos nesse espaço, os tratamentos não vão a mais lado nenhum, pelo que os efeitos secundários são limitados.”

Dr. Boire diz que a descoberta também levanta questões intrigantes sobre a razão pela qual as células imunitárias podem comportar-se de forma diferente em torno do cérebro e da medula espinal. Normalmente, as células imunitárias podem produzir Lipocalin-2 e competir pelo ferro, pelo que algo as está a incapacitar.

“Se descobrirmos, poderemos possivelmente ajudar os doentes com cancros do sistema nervoso central a beneficiar de terapias imunitárias, que muitas vezes não funcionam no sistema nervoso por razões que não compreendemos”, diz o Dr. Boire. “Isto é potencialmente importante para a investigação do cancro e para a biologia do cancro. É assim que a ciência vai – olhamos numa direcção e depois descobrimos um canto de algo que é realmente interessante”