Pacientes que têm uma doença que requer a cooperação de médicos de diferentes especialidades enfrentam riscos devido a falhas de comunicação, diferentes objectivos percebidos e bases de conhecimento variáveis entre subespecialidades. Um exemplo diz respeito à prescrição de hidroxicloroquina por internistas para doenças auto-imunes e ao rastreio de dose tóxica e retinopatia por oftalmologistas. Nesta panorâmica, vou identificar as lacunas na compreensão e comunicação entre as especialidades que levam a casos evitáveis de retinopatia, e discutir como se pode colmatá-las.
Um problema persistente
Porquê que os casos de retinopatia por hidroxicloroquina continuam a desenvolver-se, quando a sua patogénese é conhecida desde os anos 80? Entre várias causas que contribuem, a principal é o facto de se prescreverem doses diárias tóxicas a demasiados pacientes.1 A hidroxicloroquina é armazenada em tecidos magros, sendo em grande parte excluída da gordura.2 Portanto, a dosagem de HC deve ser baseada na massa magra do corpo.3 Na maioria das pessoas isto pode ser determinado a partir de tabelas de peso corporal ideal (IBW) baseadas na altura. No entanto, em doentes magros e asténicos em que o peso corporal real é inferior ao ideal, a dosagem deve ser baseada no peso corporal real (ABW) e não no IBW.4 Embora existam alguns casos, é extremamente raro desenvolver HR se a dose diária não exceder 6,5 mg/kg com base na utilização do menor de ABW e IBW para o denominador.5
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Figura 1. Relato de caso #1. R: Note-se o somatótipo. No doente obeso curto, a dosagem baseada no peso corporal ideal, e não no peso corporal real, é apropriada. B: Escotomata paracentral (seta vermelha) no seu teste de campo visual 10-2 de 2012, falhado pelo seu oftalmologista. C: Anulo de hiperautofluorescência (seta verde) na imagem de autofluorescência de fundo azul a partir de 2014. D: Amplitudes paracentrais reduzidas (flecha azul) sobre electroretinografia multifocal. E: Perda paracentral da linha elipsóide e desbaste da camada nuclear externa (seta amarela) sobre tomografia de coerência óptica de domínio espectral.
br> publicações oftálmicas são parcialmente responsáveis pela confusão existente quanto à importância da dosagem diária na prevenção da FC. Considere o que três conjuntos consecutivos de directrizes da Academia Americana de Oftalmologia têm a dizer (Tabela 1): As directrizes de 2002 afirmam que a dose diária é de “importância primordial”, e aconselham o uso de ABW excepto em pacientes obesos, caso em que o IBW é recomendado. Em 2011, as directrizes invertem-se, descontando a importância da dose diária, a menos que um doente seja obeso, caso em que a dosagem pelo IBW é aconselhada. Em 2016, as directrizes foram invertidas, reafirmando a importância da dose diária, mas descontando a dose diária por IBW enquanto se enfatiza a dose por ABW e introduzindo um factor de conversão diferente.
Com tal inconsistência, é fácil compreender como os reumatologistas e oftalmologistas podem estar confusos acerca da importância da dose diária e como esta deve ser calculada. As directrizes de 2002 eram potencialmente perigosas devido à sua falta de especificidade quanto à forma de utilização de ABW ou IBW no cálculo da dose diária. As directrizes de 2011 eram potencialmente perigosas para a pessoa cujo ABW é inferior ao IBW (ver caso 1). As directrizes de 2016 são perigosas para a pessoa obesa em que o ABW é inferior ao ABW (Ver caso 2).
Safe prescrição de hidroxicloroquina não é difícil. Toma-se o menor de ABW e IBW com base na altura.4 A dose diária não deve exceder 6,5 mg/kg/d com base no menor de ABW e IBW. Qual o algoritmo a utilizar para IBW é controverso, mas como uma preocupação prática, provavelmente não importa. Prefiro o algoritmo do National Heart, Lung, and Blood Institute (Tabela 2).3
Nas secções seguintes, descreverei relatórios de casos envolvendo HC e explicarei as questões de dosagem envolvidas.
Case Report #1
Uma mulher de 74 anos de idade com artrite reumatóide foi iniciada com hidroxicloroquina 400 mg/d em 2004. Ela tinha 5 pés de altura, pesava 198 libras, e não tinha insuficiência renal ou hepática (Figura 1). Foi referida pela primeira vez pelo seu reumatologista para o rastreio da retinopatia em 2012, e tinha perdido o olho esquerdo para o trauma quando era criança.
O oftalmologista que a examinou em 2012 descobriu que tinha uma acuidade visual corrigida de 20/20 no olho direito e interpretou o seu campo visual 10-2 e electroretinograma multifocal como normais, embora não o fossem. Não reconheceu a sua dose tóxica e não fez nenhuma recomendação para a alterar. Foi-lhe pedido para regressar em seis meses mas nunca o fez.
Um oftalmologista diferente examinou-a em 2014. A sua acuidade visual corrigida era de 20/20 no olho direito e o seu exame de fundo estava normal. Um 10-2 VF usando um objecto de teste vermelho mostrou a progressão de um escotoma anular que estava presente em 2012. Um estudo de tomografia de coerência óptica no domínio espectral da mácula mostrou perda da zona elipsóide parafoveal e desbaste da camada nuclear externa.
Este caso ilustra as seguintes armadilhas evitáveis, comumente vistas na gestão multidisciplinar da paciente que toma HC:
– O reumatologista prescreveu uma dose tóxica de HC com base na altura e peso da paciente. O paciente tinha 5 pés de altura, com um peso corporal ideal de 123 libras (55,9 kg, ver Quadro 2) e uma dose máxima diária segura de 55,9 x 6,5=363 mg/d de HC. Para o conseguir utilizando o tamanho da pílula disponível de 200 mg, considera-se o facto de o HC ter uma meia-vida longa (aproximadamente 40 dias1). Assim, pode-se omitir um dia de dosagem numa semana e chegar a uma dose média diária adequada. Durante uma semana, este doente pode tomar até 7 x 363=2,543 mg de HC em segurança. Se ela tomar dois comprimidos por dia de segunda a sábado e saltar o HC ao domingo, a sua dose semanal total será de 2.400 mg, o que corresponde a uma média de 2.400/7=343 mg/d, o que é menos do que uma dose tóxica.
– A paciente não tinha nenhum exame oftalmológico de base e só foi enviada para rastreio por um oftalmologista após oito anos de terapia. Isto ocorreu apesar da paciente ter um elevado risco de toxicidade com base na sua dose diária. As directrizes da AAO estabelecem que deve ser obtido um exame de base e que, para os doentes de baixo risco, os exames anuais devem começar cinco anos mais tarde. Os oftalmologistas têm rejeitado regularmente estas recomendações.4,7 Em vez de continuar a recomendar uma lacuna no rastreio que é rejeitada pelos responsáveis pelo rastreio da retinopatia, seria melhor que as directrizes abraçassem a realidade prática de que o rastreio anual é a norma, que nos primeiros anos visa principalmente detectar e corrigir a dose diária tóxica.
– O médico não conseguiu reconhecer e corrigir a dose tóxica de HC. A dosagem tóxica é consistentemente encontrada em 12,8 a 74,7% dos pacientes que tomam HC.4,8-10 A correcção da dosagem diária tóxica é a acção mais comum tomada pelo oftalmologista de rastreio, e é a principal razão para rastrear os pacientes que tomam HC. Quando se assume uma dosagem segura, como na Grã-Bretanha, a despistagem não é recomendada porque a raridade da FC nestas circunstâncias torna-a um desperdício de recursos escassos.11
– O primeiro oftalmologista não reconheceu a evidência de toxicidade no 10-2 VF inicial. O diagnóstico da FC é baseado em testes auxiliares: 10-2 VF; SD-OCT; mfERG; e fundus autofluorescence imaging. Os oftalmologistas que fazem o rastreio da FC têm a obrigação de compreender o que constitui um teste positivo, quais são os artefactos potenciais, e como utilizar múltiplas modalidades para aumentar a confiança clínica num diagnóstico. O tópico foi minuciosamente explorado em múltiplas publicações.1,12,13 A incapacidade de interpretar correctamente os testes de doentes formou a base de grandes acordos de negligência em casos perdidos de FC.
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Figura 2. Relato de caso #2: A: Note o somatótipo. No paciente asténico, a dosagem baseada no peso corporal real, não no peso corporal ideal, é apropriada. B: Escotoma central não reprodutível (seta vermelha) no seu teste de campo visual 10-2 não é típico da retinopatia por hidroxicloroquina. C: A imagem de autofluorescência de fundo azul é normal. D: A imagem de reflectância quase infravermelha mostra um anel hiper-reflector (seta amarela) que tem baixa sensibilidade e especificidade para a retinopatia por hidroxicloroquina. E: A reflectividade da linha elipsóide na parafovea é ligeiramente menor do que na fovea, um sinal potencialmente precoce de retinopatia. F: A electroretinografia multifocal é normal. m 2015, uma oftalmologista examinou uma mulher de 63 anos com artrite reumatóide que tinha tomado HC 400 mg/d desde 1990 (25 anos, 3.650 g de dose cumulativa). Tinha 5 pés e 3 polegadas de altura e pesava 112 libras. Não tinha doença renal ou hepática. A sua acuidade visual corrigida era de 20/20 e o seu exame do fundo do útero era normal bilateralmente. O seu campo visual 10-2 realizado com um objecto de teste vermelho mostrou um escotoma central relativo não reprodutível (Figura 2). A sua imagem de autofluorescência do fundo do útero era normal. A sua imagem de reflectância quase infravermelha mostrou um anel hiper-reflector fraco, que tem sido associado de forma inconsistente à FC precoce.14 A SD-OCT mostrou uma linha elipsóide ligeiramente menos hiper-reflectora e uma sugestão de desbaste da camada nuclear externa. A electrooretinografia multifocal era normal.
Porque não havia retinopatia definida, ela foi liberada para o uso continuado de HC, mas a sua dosagem tóxica foi corrigida. O menor dos seus ABW e IBW era o seu ABW, que era de 112 libras. Portanto, o limite superior da sua dose diária segura era de 330 mg. Foi-lhe recomendado que não tomasse mais de 200 mg/d durante os seis meses seguintes, altura em que se recomendou a repetição de testes auxiliares para determinar se existia um sinal de retinopatia precoce, dada a sua grande dose cumulativa.
As publicações reumatológicas também contribuem para a confusão sobre a dosagem. Num artigo online de Abril do website de reumatologia RheumNow.com, a autora escreve: “Os factores de risco conhecidos para o desenvolvimento da deposição ocular incluem a duração da terapia, a dose cumulativa e a função renal “15 . Ela escreve ainda: “A Academia Americana de Oftalmologia (AAO) aconselha uma dosagem baseada no peso de 6,5 mg/kg, com um limite superior de 400 mg/dia. As excepções são indivíduos de baixa estatura e pacientes obesos, para os quais a AAO aconselha o cálculo da dosagem com base no peso corporal ideal para a altura”. No entanto, não é isto que a referência citada refere. Em vez disso, declara: “A recomendação anterior enfatizava a dosagem por peso. No entanto, a maioria dos doentes recebe diariamente 400 mg de HCQ por rotina. …Esta dose é agora considerada aceitável, excepto para indivíduos de baixa estatura, para os quais a dose deve ser determinada com base no peso corporal ideal para evitar a sobredosagem “16
O autor continua, “A sensibilidade e especificidade destes testes ainda não são conhecidas pela toxicidade da retina relacionada com a hidroxicloroquina. Há uma elevada taxa de anomalias de base, em particular naqueles que são idosos ou têm doenças comórbidas, o que torna as alterações difíceis de interpretar. Outra questão é que o próprio lúpus eritematoso sistémico está associado à presença de anomalias da retina, acrescentando ainda mais à complexidade de decifrar estes testes”. Estas são afirmações incorrectas. A sensibilidade relativa e especificidade dos testes são conhecidas (mfERG é mais sensível, 10-2 VF a seguir, e SD-OCT menos; SD-OCT é mais específico, 10-2 VF a seguir, e mfERG é menos).17 A taxa de anomalias de base é elevada para testes 10-2 VF, mas não para SD-OCT ou mfERG. O LES raramente afecta qualquer dos testes.
>br>Finalmente, o autor defende uma dosagem baseada em 6,5 mg/kg/ peso corporal real. Esta é uma recomendação perigosa para o doente curto e obeso, tal como exemplificado no Relatório de Caso 1.
Numa revisão reumatológica da FC os autores escreveram, “Um estudo francês mostrou que a concentração de HC a sangue inteiro >1,000 ng/ml reduziu o risco de erupções de lúpus. A medição dos níveis de HC no sangue pode sugerir que alguns pacientes necessitam de >6,5 mg/kg/dia para atingir o nível recomendado. Estes doentes não devem estar em risco acrescido de toxicidade, desde que os níveis sejam monitorizados, mas pode ser importante monitorizar também a dose cumulativa ao avaliar o risco de toxicidade ocular “18 A afirmação sugere erroneamente que existe uma relação conhecida entre os níveis de HC no sangue e a FC, mas não é este o caso.
Se os internistas prescritores e os oftalmologistas de rastreio pusessem em prática uma compreensão mais clara da dosagem diária correcta, a prevalência da FC diminuiria. Na maioria dos casos, a condição é iatrogénica e pode ser evitada. A dosagem diária é o único factor de risco modificável e merece a maior atenção nas visitas de rastreio, especialmente nos primeiros cinco anos de utilização do medicamento, antes que a carga irreversível e cumulativa se acumule e aumente o risco de retinopatia. A recomendação de que os casos de baixo risco tenham sido omitidos durante cinco anos após um exame de base tem sido amplamente rejeitada por aqueles que fazem o rastreio, e é provavelmente mal orientada dada a elevada prevalência de dosagem tóxica. A detecção e correcção da dosagem tóxica é de maior valor para a prevenção da retinopatia nos primeiros anos da toma de HC. Os casos extremamente raros que desenvolvem retinopatia apesar da dosagem segura são mais susceptíveis de serem detectados quando um teste auxiliar mais sensível e mais específico, por exemplo, 10-2 VF e SD-OCT, são utilizados em conjunto e quando a interpretação é feita de forma competente.
Dr. Browning é especialista em retina na Charlotte Eye, Ear, Nose, and Throat Associates. Contacte o Dr. Browning na 6035 Fairview Rd, Charlotte, NC 28210. Ele pode ser contactado em (704)-295-3180, ou [email protected].
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