Epitelio pulmonar

Epitélio

O epitélio pulmonar tem um papel importante na defesa do hospedeiro contra micróbios que passam através da glote e atingem as vias aéreas condutoras e o parênquima de troca de gases. As vias aéreas condutoras do tracto respiratório inferior são revestidas por células epiteliais colunares ciliadas até às vias aéreas terminais; estas células tornam-se não celíacas nos bronquíolos respiratórios. Em contraste, o epitélio alveolar consiste em células epiteliais achatadas tipo I que formam a maior parte da superfície alveolar e células epiteliais cubóides tipo II que produzem proteínas surfactantes e relacionadas com surfactantes e que se projectam nas estruturas subepiteliais dos pulmões. O mecanismo clássico de defesa antimicrobiana nas vias aéreas condutoras é o sistema mucociliar, que move micróbios depositados na superfície epitelial das vias aéreas para cima e para fora dos pulmões. Para além deste sistema de remoção física, as vias aéreas e o epitélio alveolar participam activamente na defesa inata dos pulmões, com o objectivo principal de proteger a superfície crítica de troca de gases da invasão microbiana.115 O sistema mucociliar prevê a remoção de todas as partículas que se depositam no epitélio das vias aéreas, e os tempos de depuração na traqueia e nas vias aéreas proximais são medidos em minutos (ver Vídeo 11-3

). Os cílios na superfície epitelial batem em ondas coordenadas, direccionando o movimento das partículas para cima em direcção à laringe. A activação das células epiteliais não é necessária para uma batida ciliar ideal, embora a frequência da batida possa ser acelerada por β-agonistas e abrandada por opiáceos e outras drogas.116 Informações adicionais sobre a depuração mucociliar podem ser encontradas no Capítulo 11.

O sistema mucociliar e os constituintes antimicrobianos do fluido epitelial das vias aéreas discutidos na secção “Visão geral dos componentes da imunidade inata pulmonar” (ver Quadro 12-1) podem ser considerados como defesas constitutivas do hospedeiro, porque não dependem de mecanismos específicos de reconhecimento microbiano e não necessitam de activação. No entanto, as vias aéreas e o epitélio alveolar também participam em mecanismos imunitários inatos, na medida em que expressam moléculas de reconhecimento bacteriano (PRR) comuns às células imunitárias inatas e podem produzir uma série de mediadores pró-inflamatórios que recrutam leucócitos nas vias aéreas directamente através das paredes das vias aéreas e do epitélio alveolar. Os produtos bacterianos estimulam o epitélio das vias aéreas a produzir sinais quimiotácticos que recrutam células inflamatórias para as vias aéreas. As citocinas endógenas também estimulam as vias respiratórias e as células epiteliais alveolares para amplificar a migração leucocitária. O LPS bacteriano estimula as células epiteliais ciliadas das vias aéreas para produzir quimiocinas CXC e CC, que recrutam PMNs e monócitos, respectivamente, para o lúmen das vias aéreas.117 As células epiteliais das vias aéreas também produzem IL-1β, IL-6, IL-8, RANTES (regulado em activação, célula T normal expressa e segregada), factor de estimulação das colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), e factor de crescimento transformador-β (TGF-β).115 Tal como acontece com outras células envolvidas na imunidade inata, as células epiteliais das vias aéreas produzem citocinas através da activação de factores de transcrição, incluindo o factor nuclear-κB (NFκΒ), a proteína-1 do activador, e a interleucina 6 do factor nuclear.118 Curiosamente, agentes ambientais não infecciosos como o ozono,119 amianto,120 partículas de escape diesel,121 e partículas de poluição atmosférica122 levam à activação de NFκΒ nas células epiteliais das vias aéreas em condições experimentais, que é normalmente seguida pela produção e libertação de IL-8. As células epiteliais das vias aéreas também reconhecem o ADN bacteriano não metilado através do TLR9, levando à activação e produção de IL-6, IL-8 e β2-defensina nas vias aéreas.123 Ao contrário das células epiteliais das vias aéreas, as células epiteliais alveolares não respondem directamente ao LPS, mas produzem quimiocinas em resposta ao factor de necrose tumoral-α (TNF-α) e IL-1β secretadas por macrófagos alveolares em resposta a bactérias ou aos seus produtos.

O papel crítico do epitélio pulmonar na imunidade inata e defesa microbiana tem sido apoiado por estudos utilizando ratos transgénicos. Quando uma construção negativa dominante de IκΒ foi expressa nas células epiteliais das vias aéreas distais de ratos, impedindo assim a activação de NFκΒ, o recrutamento de PMN das vias aéreas em resposta ao LPS inalado foi prejudicado.124 Esta descoberta apoia a importância do reconhecimento bacteriano pelas células epiteliais das vias aéreas distais in vivo e mostra que as citocinas derivadas do epitélio produzidas pela via NFκΒ são provavelmente tão importantes como as citocinas derivadas de macrófagos na condução de respostas inflamatórias inatas nas vias aéreas e nos espaços alveolares. Hajjar e colegas125 criaram quimeras de medula óssea em que células mielóide (leucócitos) ou não mielóide (epiteliais) careciam de Myd88, uma molécula adaptadora de chave necessária para sinalização através de todos os TLRs excepto TLR3. Verificou-se que a deficiência não mielóide de Myd8 prejudicava mais a depuração bacteriana do que a deficiência de mielóide. Especificamente, os ratos sem Myd8 (e portanto sem sinalização de TLR) em células não mielóide, incluindo as vias aéreas e o epitélio alveolar, tinham uma deficiência acentuada de P. aeruginosa, enquanto que os ratos com ou sem Myd8 em células mielóide tinham uma deficiência bacteriana normal. Este resultado surpreendente apoia ainda mais o importante papel das vias aéreas e do epitélio alveolar no reconhecimento bacteriano e na depuração dos pulmões, um papel que é talvez equivalente ao dos leucócitos residentes e recrutados.

Respostas imunitárias inatas no epitélio das vias aéreas podem gerar ou influenciar respostas adaptativas. Por exemplo, o reconhecimento de β-(1,3)-glucan nos ácaros domésticos estimula a produção de CCL20, uma quimiocina que recruta DC imaturas para as vias aéreas.126 O epitélio das vias aéreas pode influenciar directamente a função das DC pulmonares, induzindo respostas Th2 adaptativas que se pensa serem importantes na patogénese da asma, e as respostas LPS no epitélio das vias aéreas estão envolvidas em algumas respostas de células Th2 conduzidas por DC.127 As células epiteliais das vias aéreas produzem linfotopoietina do estroma tímico, GM-CSF, IL-1β, IL-25, IL-33, e osteopontin, todas elas activando DCs.128

Um conceito emergente é que a estimulação deliberada da imunidade inata nas vias aéreas e espaços aéreos produz um amplo reforço das defesas antimicrobianas. A exposição de ratos a um extracto bruto de bactérias Haemophilus influenzae não tipáveis através de aerossol estimulou inicialmente a imunidade inata e depois protegeu os ratos da infecção letal com S. pneumoniae.129 Isto foi associado ao aumento da produção de lisozima, lactoferrina, e defensinas nos pulmões. Do mesmo modo, a exposição a este extracto bacteriano bruto protegeu os ratos de S. aureus, P. aeruginosa, e do fungo Aspergillus fumigatus.130 Assim, a pré-estimulação dos mecanismos imunitários inatos nas vias aéreas e talvez do epitélio alveolar aumenta a actividade antimicrobiana e a defesa do hospedeiro dos pulmões contra uma vasta gama de bactérias e fungos. A implicação é que a estimulação deliberada de baixo nível da imunidade inata nos pulmões poderia ser usada como uma estratégia de protecção; contudo, o reconhecimento emergente do importante papel da imunidade inata epitelial pulmonar na estimulação e regulação dos mecanismos imunitários adaptativos levanta a possibilidade de que tal estratégia possa ter efeitos inesperados.

Os mecanismos imunitários inatos nas vias respiratórias estimulam as defesas endógenas ao aumentar a produção de defensinas das vias respiratórias e outros produtos antimicrobianos, ao estimular o recrutamento de PMN e monócitos nas vias respiratórias para aumentar as defesas antimicrobianas, e ao preparar o cenário para as DC e as respostas imunitárias adaptativas mediadas por Th2 que poderiam ser importantes na patogénese das doenças pulmonares alérgicas.