Células vermelhas constituem a grande maioria das células em circulação no corpo humano. A quantidade de eritrócitos tem uma influência sobre a viscosidade do sangue. A produção de eritrócitos está sob um controlo requintadamente sensível. Qualquer perturbação deste sistema pode levar a um aumento da produção de eritrócitos – eritrocitose – levando ao aumento da viscosidade, com consequências clínicas.
Eritrocitose
br>Células vermelhas constituem a grande maioria das células em circulação no corpo humano. A quantidade de eritrócitos tem uma influência na viscosidade do sangue. A produção de eritrócitos está sob um controlo requintadamente sensível. Qualquer perturbação deste sistema pode levar a um aumento da produção de eritrócitos – eritrocitose – levando a um aumento da viscosidade, com consequências clínicas.
Eritrocitose
Está presente uma eritrocitose absoluta quando há um aumento da massa de eritrócitos superior a 125% do previsto para a massa corporal do indivíduo.1 Isto pode ser medido. Se o nível de hematócrito (Hct) for superior a 0,60 num macho ou 0,56 numa fêmea, a massa de eritrócitos demonstrou estar aumentada, e pode-se assumir nestes casos que existe uma eritrocitose absoluta. A hemoglobina (Hb) acima de 18,5g/dl ou Hct acima de 0,52 num macho é considerada elevada e merece uma investigação mais aprofundada. Os valores equivalentes para as fêmeas são 16,5g/dl e 0,48. Estes números nem sempre se traduzem numa eritrocitose absoluta, como foi demonstrado num estudo comparativo,2 e pode ser necessário medir formalmente a massa de eritrócitos para estabelecer a presença de uma eritrócitose absoluta. Os eritrócitos contêm hemoglobina, que fornece oxigénio aos tecidos. O fornecimento de oxigénio aos tecidos está sob controlo fino e a hormona produzida em resposta à hipoxia é a eritropoietina (EPO). A EPO é produzida principalmente pelos rins. Qualquer queda nos níveis de oxigénio nos tecidos dos rins resultará num aumento da produção de EPO e, consequentemente, numa eritrocitose.
Classificação das eritrocitoses
Quando uma eritrocitose é estabelecida, é necessário procurar uma causa. Uma eritrocitose absoluta pode ser classificada em função da sua etiologia. As eritrocitoses são classificadas como primárias se existir um defeito intrínseco nas células progenitoras eritróides na medula óssea, ou secundárias se o aumento da massa de eritrócitos resultar de factores externos à célula progenitora eritróide (isto é, aumento da produção de EPO a partir de qualquer causa, impulsionando a produção de eritrócitos).
As eritrócitoses primárias e secundárias podem ser subdivididas em grupos congénitos e adquiridos (ver Quadro 1). As eritrócitoses primárias terão um nível de EPO abaixo do normal, uma vez que o defeito intrínseco no progenitor é responsável pela produção de eritrócitos, e a resposta fisiológica a isto é a depressão dos níveis de EPO. Na eritocitose secundária, os níveis de EPO serão normais (inadequados para uma Hb elevada) ou elevados, uma vez que a EPO está a conduzir a eritocitose.
Eritocitose primária
Congénita primária
Uma eritocitose congénita pode surgir devido a mutações do receptor de EPO. Em circunstâncias fisiológicas normais, a EPO atraca com o seu receptor e ocorre então uma série de eventos que levam à transcrição de genes e ao aumento da produção de eritrócitos. Este processo é desligado após cerca de 30 minutos quando o SHP-1 se liga ao receptor e a produção adicional de eritrócitos é interrompida. As mutações do receptor EPO levam à truncagem do receptor acima do local de ligação para SHP-1, não podendo assim ocorrer a ligação de SHP-1, o receptor permanece no estado “ligado” e a produção de eritrócitos continua. Pelo menos 14 dessas mutações foram agora descritas (revistas por Percy).3 A mutação original4 surgiu em mais de uma ocasião independentemente.5
Primária Adquirida
A principal eritrocitose primária adquirida é a policitemia vera (PV). Esta surge na medula óssea a partir de um clone de células progenitoras, que mostram uma resposta melhorada às citocinas, e resulta num aumento da produção de eritrócitos e, frequentemente, também de glóbulos brancos e plaquetas. O clone tem uma mutação de “ganho de função” no exon-14 de JAK2, Val617Phe, que resulta numa JAK2 activada constitutivamente, uma sinalização melhorada a jusante e um aumento da proliferação celular.6-9 Uma pequena minoria de casos não tem a mutação exon-14 mas tem uma variedade de mutações numa região de exon-12 de JAK2.10 Estes pacientes tendem a ter um fenótipo predominantemente eritróide, e antes da descoberta das mutações muitos teriam sido descritos como tendo uma eritrocitose idiopática.11 Foram definidos critérios de diagnóstico para PV, e estes foram simplificados com a descoberta do marcador clonal.12,13 A Tabela 2 descreve os critérios de diagnóstico actuais para PV.
Eritrocitoses Secundárias
Congenitais Secundárias
Existe um caminho cuidadosamente equilibrado que detecta e responde aos níveis de oxigénio no corpo humano. Esta via consiste num número de proteínas:
– prolil hidroxilases (PHDs), que existem em várias isoformas – PHD1, PHD2 e PHD3;
– factor induzível de hipoxia (HIF), consistindo numa subunidade alfa instável e numa subunidade beta estável; e
– a proteína supressora de tumores von Hippel Lindau (VHL).
HIF-α também tem três isoformas: HIF-1α, HIF-2α e HIF-3α. Em condições de tensão normal de oxigénio, o oxigénio activa as PHDs, que por sua vez hidroxilam HIF-α. Isto liga-se à BVS, e a HIF é então onipresente e destruída no proteasoma. Em condições hipóxicas a hidroxilação é reduzida, a HIF-a escapa à degradação, associa-se com a subunidade beta e liga-se ao elemento melhorador transcripcional 3′ ao gene EPO. A regulação da transcrição do EPO e de uma série de outras proteínas ocorre então, com o consequente aumento da produção do EPO. Mutações nos genes de qualquer destas proteínas resultariam numa proteína anormal, que não seria destruída em condições normoxicas; isto leva a um aumento dos níveis de HIF-α, que depois percorre a via hipóxica, resultando em última análise num aumento da produção de EPO.
Foi descrito um número de mutações resultando em proteínas anormais em indivíduos com eritrocitose. Todas estas proteínas têm demonstrado ter uma função anormal. Uma mutação no gene PHD2, uma alteração heterozigótica C950G, foi identificada numa família com eritrocitose.14 Várias outras mutações do gene associadas à eritrocitose foram desde então identificadas (revistas em McMullin).15 O defeito original na via da sensibilidade ao oxigénio foi descoberto na proteína da BVS quando foi descoberta uma espécie extensiva com eritrocitose na área de Chuvash na Rússia. Estes indivíduos eram todos homozigotos para uma única mutação, C598T.16 Esta mutação, e uma série de outras mutações heterozigotas compostas da BVS, foram agora descritas (revistas em McMullin).15 Um ganho de função do gene HIF2A, G1609T, foi descrito em três gerações da mesma família com eritrocitose.17 Até à data, foram descritas mais quatro alterações de aminoácidos na proteína associada à eritrocitose.15
A Hb de alta afinidade irá ligar o oxigénio firmemente e libertá-lo menos prontamente nos tecidos. Isto resultará em hipoxia dos tecidos e numa eritrocitose compensatória. Foram identificadas mais de 90 variantes de Hb, e esta é uma causa de eritrocitose secundária.18 Outra causa rara de eritrocitose secundária congénita é a deficiência de bisfosfoglicerato mutase, onde uma mutação no gene do bisfosfoglicerato mutase leva à diminuição dos níveis da enzima, resultando em baixos níveis de 2,3- bisfosfoglicerato e aumento da ligação do oxigénio por Hb, hipoxia dos tecidos e eritrocitose.19
Secundário Adquirido
Tudo o que leva ao aumento da produção de EPO pode produzir uma eritrocitose. Isto pode acontecer quando existe hipoxia central de qualquer doença cardíaca ou pulmonar. A hipoxia local dos rins levará também a um aumento da produção de EPO e a uma eritrocitose resultante. A EPO também pode ser produzida de forma patológica. Isto tem sido descrito numa variedade de tumores onde o ARN de EPO é identificado nos tecidos tumorais em combinação com o aumento dos níveis de EPO em circulação. A administração de drogas iatrogénicas também pode levar a uma eritrocitose secundária. Isto pode ser feito deliberadamente com EPO para aumentar os níveis de Hb e, assim, o desempenho no desporto. Também é observado com a administração de andrógenos. As causas da eritrocitose secundária adquirida estão listadas no Quadro 1.
Eritrocitose idiopática
Só existe um pequeno grupo de pacientes que não têm uma causa identificada para a sua eritrocitose e são consequentemente diagnosticados com eritrocitose idiopática. É possível identificar processos patológicos prováveis para investigação posterior com base nos níveis de EPO, mas em muitos não é identificável qualquer causa.
Caminho para a Investigação
Após ter sido estabelecida uma eritocitose através da repetição de testes e da medição da massa de eritrócitos, se necessário, é essencial fazer uma história completa e um exame físico completo. Quaisquer diagnósticos possíveis devem ser explorados, por exemplo, investigações respiratórias num indivíduo com um historial de doença respiratória. Nos casos em que a causa da eritrocitose não é clara, um primeiro passo em investigações posteriores seria a medição do nível de EPO. Isto divide os indivíduos em dois grupos: aqueles com níveis baixos ou ausentes, que podem ter um defeito na via de sinalização da EPO, e aqueles com níveis inadequadamente normais ou elevados, nos quais deve ser procurada uma fonte da EPO. Isto incluiria a investigação da via de detecção de oxigénio (ver Figura 1).
Gestão
Para pacientes com PV existem directrizes utilizadas na prática para a sua gestão.20 Estas incluem aspirina para todos os que a podem tolerar, venesecção até um nível de Hct de 0,45 e agentes para reduzir a contagem de células, dirigidos por idade, complicações e sintomas. A proteína mutante JAK2 fornece um alvo específico para a terapia, e um número de agentes está em desenvolvimento. Os ensaios clínicos dirigidos a esta proteína são susceptíveis de aumentar o armamentarium terapêutico para PV no futuro.21
Em muitas das outras eritrocitoses secundárias, tais como as de doenças cardíacas ou respiratórias, há poucas evidências que orientem a gestão e considerem quando a cesariana pode ser apropriada, e a que nível específico de Hct. É necessária uma estreita ligação com especialistas específicos, tais como cardiologistas pediátricos.20
Eventos clínicos
Em muitas das eritrocitoses congénitas descritas mais recentemente, e na eritrocitose idiopática, há uma escassez de evidências em torno das consequências clínicas e de uma gestão eficaz. O maior grupo em que as consequências clínicas das eritrocitoses têm sido estudadas é aquele com a mutação da BVS C598T em Chuvashia, Rússia. Um grupo de homozigotos com esta mutação teve uma sobrevivência mediana inferior aos controlos não afectados, e o aumento da mortalidade deveu-se a eventos tromboembólicos.22 Nos outros defeitos relatados da via da sensibilidade ao oxigénio, há um pequeno número de relatos em famílias de indivíduos que apresentam eventos trombóticos graves em idades jovens.15 Isto sugere, mas não prova, que o aumento dos níveis de Hct com eritrocitose causando um aumento da viscosidade possa levar a um aumento da morbilidade e mortalidade; como tal, a redução dos níveis de Hct por eritrocitose pode ser benéfica.
Venesection
Venesection pode ser uma medida terapêutica para aqueles com eritrocitose congénita ou idiopática. Deve ser considerada numa base paciente a paciente, se for provável que seja simultaneamente uma medida terapêutica necessária e benéfica. É necessária a consideração de quaisquer sintomas que o paciente esteja a experimentar, história prévia e, se disponível, história em membros da família afectados de forma semelhante. Se for realizada uma cesariana, é também necessário um nível de Hct terapêutico alvo. O único alvo baseado em evidências para o Hct é 0,45, o alvo aconselhado para aqueles com PV com base num estudo retrospectivo que mostrou que a incidência de eventos tromboembólicos aumentou se o Hct estivesse acima deste corte.23 Este alvo seria muito difícil de atingir naqueles com eritrocitose congénita e pode não ter qualquer benefício. Um objectivo de 0,50 é mais alcançável naqueles em que se realiza um programa de venesecção.
Aspirina
Em PV a administração de aspirina de baixa dose mostrou-se benéfica, com uma incidência significativamente reduzida de eventos tromboembólicos naqueles em terapia no estudo da Colaboração Europeia sobre Aspirina de Baixa Dose (ECLAP).24 Excepto naqueles com uma contra-indicação específica, esta é uma terapia relativamente segura e deve ser considerada naqueles com eritrocitose, uma vez que é uma forma de baixo risco de reduzir potencialmente a possibilidade de eventos tromboembólicos.
Conclusão
Uma eritrocitose pode surgir de causas primárias e secundárias. A investigação deve ser dirigida pelo nível EPO, e pode então explorar a sinalização EPO nas pessoas com baixos níveis de EPO ou a investigação da detecção de oxigénio nas pessoas com níveis normais ou elevados. A gestão é dirigida pela causa primária da eritrocitose. Na eritrocitose congénita, é necessário ter em consideração a venesecção (a um nível de Hct alcançável) e a administração de aspirina em doses baixas. Há poucas provas disponíveis para apoiar as decisões de gestão neste grupo. ■
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