Compreender o tratamento inibidor ALK do cancro do pulmão positivo ALK

pelo Dr. C.H. Weaver M.D. actualizado 5/2020

Aximadamente 5% de todos os NSCLC’s têm uma mutação identificada referida como mutação do linfoma cinase anaplásico (ALK). A mutação ALK é responsável por iniciar e conduzir o crescimento do cancro. Os indivíduos com cancro do pulmão ALK+ tendem a ser não fumadores ou ex-fumadores ligeiros; mais jovens, e são um tipo de NSCLC referido como adenocarcinoma (com base nas células afectadas). ALK + NSCLC tende a responder mal aos regimes quimioterápicos padrão.

Medicamentos para o cancro de precisão severa que visam as variações na mutação ALK estão disponíveis e produzem respostas anticancerígenas significativas entre os cancros que testam positivo para rearranjos ALK.

Xalkori foi o medicamento inicial aprovado como tratamento para ALK + NSCLC. Os pacientes ALK-positivos NSCLC, no entanto, têm frequentemente uma recorrência do cancro após o tratamento com Xalkori, pelo que os investigadores se concentraram no desenvolvimento de novos medicamentos de precisão para este grupo de pacientes.

Medicamentos para o cancro de precisão severa foram desenvolvidos para o tratamento de ALK positivo NSCLC e estes medicamentos parecem mais eficazes do que a quimioterapia tradicional.(1-19)

• Zykadia® (ceritinib)
• Alecensa (alectinib)
• Xalkori (crizotinib)
• Alunbrig (brigatinib)
• Lorbrena (lorlatinib)

Alcensa (alectinib)

Alcensa foi aprovada para tratamento de pacientes com a mutação do condutor ALK no NSCLC em Dezembro de 2015 com base em investigação que mostra que 38% – 44% dos doentes intolerantes ou reprovados por Xalkori responderam ao tratamento Alcensa. De interesse 81% dos pacientes com envolvimento do sistema nervoso central responderam mais tempo ao tratamento Alcensa em comparação com Xalkori.(3)

Alcensa é o padrão actual de cuidados para o tratamento inicial de pacientes com cancro do pulmão ALK-positivo. (3-7) Alcensa proporciona uma melhoria dos sintomas mais longa do que Xalkori no cancro de pulmão ALK-positivo e melhora a sobrevivência sem progressão e atrasa o tempo de progressão do SNC quando comparado directamente com Xalkori. O ensaio clínico ALEX fase 3 comparou directamente Alcensa com Xalkori como tratamento inicial para pacientes com ALK-positivo avançado NSCLC. Alcensa teve menos efeitos secundários, atrasou a progressão do cancro, e reduziu o tempo para a progressão do cancro no cérebro. Os pacientes tratados com Alcensa sobreviveram em média 35 meses sem progressão do cancro em comparação com apenas 11 meses com Xalkori. (18)

Alcansa tem um perfil de toxicidade melhor do que Xalkori. Menos pacientes tratados com Alcensa relatam um agravamento clinicamente significativo dos sintomas relacionados com o tratamento, tais como diarreia, neuropatia periférica, obstipação, disfagia, perda de apetite, e náuseas/vómitos.

Alecensa Superior a Xalkori em ALK NSCLC positivo envolvendo o cérebro

Os resultados de dois estudos clínicos distintos comparando Alecensa® com Xalkori apresentados na Sociedade Europeia de Oncologia Médica demonstraram que Alecensa® é superior para o tratamento de NSCLC que se espalhou para o cérebro no gene ALK positivo NSCLC.

Alcensa® é superior para o tratamento do NSCLC que se propagou ao cérebro no gene ALK positivo NSCLC.(1,2)

Os resultados do ensaio clínico ALUR, bem como uma análise secundária do ensaio ALEX, ambos mostraram que Alecensa® pode diminuir significativamente a progressão do SNC do NSCLC tanto na primeira linha como na segunda linha de tratamento.(1,2)

O ensaio clínico ALUR relatou que de 107 pacientes ALK+ NSCLC cuja doença tinha progredido após um tratamento prévio combinado de quimioterapia baseada em platina e Xalkori. A taxa de resposta global do SNC foi de 54,2% naqueles tratados com Alecensa em comparação com zero para aqueles tratados com quimioterapia. O Alecensa atrasou a progressão do cancro em 9,6 meses em comparação com 1,4 meses para Xalxori.(5)

Zykadia®

Aprovado para o ALK-Positivo NSCLC

Zykadia é um inibidor oral e selectivo do ALK, um gene que se pode fundir com outros para formar uma “proteína de fusão” anormal que promove o desenvolvimento e crescimento de certos tumores em cancros incluindo o NSCLC. A FDA americana aprovou a utilização alargada de Zykadia® para incluir o tratamento de primeira linha de pacientes com NSCLC cujos cancros são ALK-positivos.(8-10)

A aprovação de Zykadia® baseia-se nos resultados do ensaio clínico ASCEND-4. O ASCEND-4 comparou Zykadia à quimioterapia padrão, incluindo a manutenção, em pacientes adultos com Fase IIIB ou IV ALK-positivo avançado NSCLC que não receberam nenhuma terapia prévia para a sua doença avançada. Os pacientes receberam Zykadia ou quimioterapia padrão com base em pemetrexia de platina dupla, seguida de manutenção com pemetrexia e foram directamente comparados.

p>De 376 pacientes, 189 (59 com metástases cerebrais) que foram tratados com Zykadia e 187 (62 com metástases cerebrais) com quimioterapia. Os pacientes tratados com Zykadia de primeira linha tiveram um tempo médio de progressão do cancro de 16,6 meses, em comparação com 8,1 meses para os pacientes tratados com quimioterapia padrão de primeira linha com pemetrexeda-platina com manutenção pemetrexed. A taxa global de resposta intracraniana em pacientes com metástases cerebrais mensuráveis foi de 57% para pacientes tratados com Zykadia, contra 22% para pacientes tratados com quimioterapia. Os doentes sem metástases cerebrais que receberam Zykadia experimentaram um tempo médio de progressão do cancro de 26,3 meses em comparação com 8,3 meses entre os doentes tratados com quimioterapia.(1,3)

Lorbrena (lorlatinib)

Lorbrena é um medicamento oral de terceira geração que bloqueia a proteína produzida pelo gene ALK anormal. A aprovação de Lorbrena foi baseada num subgrupo de 215 pacientes com NSCLC metastático ALK positivo que foram previamente tratados com um ou mais inibidores da cinase ALK. A taxa de resposta global ao tratamento com Lorbrena foi de 48%, com 4% de respostas completas e 44% de respostas parciais. A duração média estimada da resposta foi de 12,5 meses. Além disso, foi relatada uma taxa de resposta de 60% entre os doentes com lesões intracranianas mensuráveis e a duração mediana da resposta nestes doentes foi de 19,5 meses.(11,12) Saiba mais….

Alunbrig (brigatinib)

A 22 de Maio de 2020, a FDA americana aprovou Alunbrig para o tratamento de NSCLC metastático ALK-positivo com base nos resultados de eficácia do ensaio clínico ALTA 1L, no qual pacientes com NSCLC ALK-positivo confirmado, que não tinham recebido previamente terapia ALK-targeting, foram tratados com Alunbrig oralmente uma vez por dia ou Xalkori oralmente duas vezes por dia e directamente comparados.

Pacientes tratados com Alunbrig sobreviveram em média 24 meses sem progressão de cancro em comparação com 11 meses para os que receberam Xalkori. Os efeitos secundários mais comuns foram diarreia, fadiga, náuseas, erupção cutânea, tosse, mialgia, dores de cabeça, hipertensão e vómitos.

Dose mais elevada do inibidor ALK Alunbrig Melhora os Resultados

Dobrar a dose do inibidor ALK Alunbrig melhorou os resultados em pacientes com Xalkori refractário NSCLC de acordo com um estudo publicado no Journal of Clinical Oncology.

No estudo actual os pacientes que começaram o tratamento a 90 mg/dia e tiveram a sua dose gradualmente aumentada para 180 mg/dia tiveram uma taxa de resposta melhorada (54% versus 45%) e isto traduziu-se num atraso na progressão do cancro e numa sobrevivência prolongada. É importante notar que estes melhores resultados ocorreram com efeitos secundários adicionais limitados.

Dose mais elevada de medicamentos de quimioterapia após a morte de mais células cancerígenas do que doses mais baixas. Quando doses mais elevadas de terapia matam mais cancro do que doses mais baixas, os médicos dizem que existe um “efeito de resposta de dose”. Ensaios clínicos pós-autorização pela FDA são realizados para refinar regimes de dosagem e combinações de medicamentos.(13)

AP26113 Activo em NSCLC com Metástase Cerebral

O novo agente alvo AP26113 mostra uma forte actividade antitumoral em pacientes Xalkori® resistentes e Xalkori-naïve com NSCLC.

AP26113 é um novo agente alvo conhecido como um inibidor de tirosina quinase. Inibe potentemente formas activadas mutantes de ALK e receptor de factor de crescimento epidérmico (EGFRm), mas não inibe o EGFR nativo.

P>P>Pesquisadores conduziram um estudo fase 1/2 de dose aberta de AP26113 em pacientes com ALK positivo e determinaram que o AP26113 era geralmente bem tolerado. Foi observada uma resposta objectiva em 22 (65%) de 34 pacientes ALK-positivos NSCLC. A taxa de resposta em pacientes previamente tratados com Xalkori foi de 61%; todos os três pacientes Xalkori-naive responderam (100%), um com uma resposta completa. Oito de 10 pacientes (80%) com metástases cerebrais pré-existentes tinham evidência radiográfica de regressão, e foram relatadas melhorias contínuas com mais de 40 semanas.

Os investigadores notam que os dados são imaturos, mas 80% dos pacientes permanecem em terapia após seis meses e há uma resposta marcada nas metástases cerebrais.(15)

Ensartinibe (X-396)

Ensartinibe é um inibidor ALK de nova geração com alta actividade contra uma vasta gama de mutações ALK resistentes ao crizotinibe e metástases do SNC conhecidas. Os resultados clínicos demonstram que o Ensartinib é bem tolerado e tem actividade anti-tumor em pacientes com NSCLC positivo ALK.

Resultados foram inicialmente apresentados a partir de um estudo de fase 1 de dose-escalação avaliando em pacientes com tumores sólidos avançados. O grupo de pacientes com NSCLC foi composto por pacientes ALK positivos (n=18) que eram Xalkori® (crizotinib)-naïve (n=5) ou Xalkori-resistentes (n=13). Entre 11 pacientes ALK positivos avaliáveis para resposta, 6 pacientes tinham uma resposta parcial (55%) e 2 tinham uma doença estável (18%). Dos três pacientes com doença progressiva, e resistência adquirida à actividade anti-câncer de Xalkori foi também observada.

Num ensaio maior, 156 pacientes com NSCLC ALK positivo de fase IIIb ou IV que tinham progredido com a terapia com crizotinibe receberam pelo menos 1 dose de Ensartinibe – 52% destes pacientes tiveram uma resposta objectiva. O Ensartinib demonstrou uma eficácia confirmada entre os doentes que abrigavam certas mutações comuns resistentes ao ceritinibe (F1174L/V ou C1156Y) ou mutações resistentes ao alectinibe (I1171T/S).

O perfil de segurança clínica do Ensartinib é até agora favorável e diferente de outros inibidores ALK. Este e outros estudos estão em curso para melhor determinar que papel irá desempenhar na gestão do NSCLC. Ensartinib está actualmente disponível apenas através da participação em ensaios clínicos.(16,19)

Xalkori (crizotinib)

O “inibidor” ALK Xalkori™ foi determinado como sendo mais benéfico do que a quimioterapia para certos indivíduos com cancro do pulmão ALK positivo. A investigação publicada no New England Journal of Medicine foi responsável pela substituição gradual da quimioterapia por medicamentos de cancro de precisão inibidores de ALK.

O ensaio clínico envolveu 343 pacientes NSCLC com ALK hiperactivo que foram divididos em dois grupos e os resultados do seu tratamento directamente comparados. Um grupo recebeu Xalkori™ e o outro grupo foi tratado com um regime padrão de quimioterapia usando pemetrex, e ou carboplatina ou cisplatina.

Em média, os indivíduos tratados com Xalkori™ experimentaram o controlo do seu cancro durante quase 11 meses em comparação com apenas 7 meses para os que receberam o regime de tratamento quimioterápico. Xalkori™treated pacientes também experimentaram uma maior redução dos sintomas relacionados com o seu cancro e uma melhor qualidade de vida.

• Keep Current With The Lung Cancer Community Newsletter
• Connect With Others In The Lung Cancer Community To Share Information And Support

1. N Engl J Med. 2017 Jun 6. doi: 10.1056/NEJMoa1704795.

li>Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al: Ceritinib em ALK-câncer de pulmão de células não pequenas. New England Journal of Medicine. 2014; 370: 1189-1197.li>Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alcensa versus Xalkori em Cancro do Pulmão Não-Positivo de Câncer de Células Não-Pequeno ALK não tratado. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838. doi: 10.1056/NEJMoa1704795.li>news.cancerconnect.com/alecensa-superior-xalkori-treatment-lung-cancer/

2. Abstract 138PD_PR “Patient-reported outcomes (PROs) in ALEX: A phase III study of Alcensa (ALEC) vs Xalkori (CRIZ) in non-small-cell lung cancer (NSCLC)” apresentado por Maurice Pérol durante a sessão de Discussão de Poster “Imunoterapia e TKIs de próxima geração: da segunda à primeira linha de tratamento” na quinta-feira, 12 de Abril, 07:45 às 09:00 (CEST) na Sala A. Journal of Thoracic Oncology, Volume 13, Número 4, Suplemento, Abril 2018

li>Abstract 1298O_PR “Alectinib vs crizotinib em tratamento-naïve ALK+ NSCLC”: A eficácia do SNC resulta do estudo ALEX.li>li>Abstracts 1299O_PR “Primary results from the phase III ALUR study of alectinib vs quimioterapia in previously treated ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC).li>li>Zykadia® (ceritinib) Full Prescribing Information.li>Lovly, C., L. Horn, W. Pao. 2016. Perfil Molecular do Cancro do Pulmão. O meu genoma cancerígeno. Carcinoma Pulmonar de Células Não Pequenas. (Actualizado a 28 de Março). Acesso a 22 de Março de 2017.li>Soria JC, et al. Ceritinibe de primeira linha versus quimioterapia à base de platina em cancro do pulmão avançado não de pequenas células ALK (ASCEND-4): Um estudo randomizado, de fase 3 de rótulo aberto. A Lanceta. 2017; 389(10072):917-929.li>FDA aprova lorlatinib para tratamento de segunda ou terceira linha de NSCLC metastático ALK-positivoli> J Clin Oncol. 2019 Mar 20. Epub antes da impressãoli>Brigatinib em Pacientes com Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Um Estudo Randomizado, Multicêntrico Fase IIli>Estudo Fase III mostra que o Alecensa® da Genentech foi superior ao Crizotinib num Tipo Específico de Câncer de Pulmãoli>Camidge DR, Bazhenova L, Salgia R, et al. Resultados actualizados de um estudo de primeira descoberta em humanos do inibidor ALK/EGFR AP26113 em doentes com neoplasias malignas avançadas. Congresso Europeu do Cancro de 2013. Resumo 3401.li>Horn L, Infante J, Blumenshcein G, et al. Um ensaio fase I de X-396, um novo inibidor ALK, em doentes com tumores sólidos avançados. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8030)li>United States Food FDA expande o uso de Xalkori para tratar formas raras de cancro do pulmão avançado de células não pequenas. Disponível aqui. Acedido a 11 de Março de 2016.li>NSCLC; Cancro do pulmão. 2019;138:79-87li> Lancet Respir Med. 2020;8:45-53li>US Food and Drug Administration. FDA aprova brigatinib para o NSCLC metastático ALK-positivo. 22 de Maio de 2020. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-brigatinib-alk-positive-metastatic-nsclc. Acedido a 26 de Maio de 2020.

https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-brigatinib-alk-positive-metastatic-nsclc.