ASA

Um homem de 45 anos de idade que tinha sido recentemente diagnosticado com depressão após ter perdido o seu emprego apresentado ao Departamento de Emergência queixando-se de náuseas, dor abdominal, e um episódio de vómito com vómito. Também se queixou de falta de ar e de um ligeiro zumbido nos ouvidos. Três horas antes tomou aproximadamente cinquenta comprimidos de aspirina de 325 mg. Havia uma história médica passada nostálgica.

p>No exame físico ele parecia enjoado e diaforético. O seu pulso era110, tensão arterial 140/80, frequência respiratória 26, e temperatura 38,2 . Os pulmões estavam limpos para auscultação e o abdómen estava suave, difusamente tenro.

1)Quais são os princípios de avaliação e tratamento imediatos ?

2)Como é rapidamente confirmada a utilização de salicilato ?

3)Como deve este doente ser tratado ?

Salicilatos

Plain ASA é rapidamente absorvido com níveis máximos obtidos às 4 horas. A dose terapêutica é de 15 mg/kg e a dose em que a toxicidade pode ser fatal é de aproximadamente 150 mg/kg. Em situações de overdose provoca uma fosforilação oxidativa não acoplada resultando numa diminuição do ATP, aumento do catabolismo e da oxidação, aumento da libertação de calor com hipertermia, aumento do consumo de O2, aumento da produção de CO2, aumento da procura de substrato, aumento da gluconeogénese, degradação lipídica, e cetose. O ciclo de inibição enzimática do Kreb leva ao metabolismo anaeróbico e à acidose láctica. Além disso, provoca a estimulação directa do centro respiratório, resultando em alcalose respiratória. A perturbação ácido-base da alcalose respiratória e a alcalinização do anião é sugestiva de toxicidade salicilato.

Avaliação inicial de um paciente que ingeriu uma overdose de salicilatos deve incluir uma avaliação cuidadosa dos sinais vitais, prestando particular atenção à profundidade e taxa de respiração, bem como à temperatura. Uma vez que a aspirina é um irritante gastrointestinal, o início precoce de náuseas, dores abdominais e vómitos com tingimento de sangue é característico. A presença de tinnitus e letargia indicam que uma quantidade significativa de salicilato entrou no SNC. A presença adicional de confusão, coma, convulsões, ou qualquer representação neurológica não específica deverá aumentar ainda mais a suspeita de overdose de salicilato. Os pulmões devem ser auscultados cuidadosamente porque o edema pulmonar não cardiogénico pode ocorrer com grandes ingestões de salicilato e a sua presença limitará o tratamento com bicarbonato de sódio.

Pode ser realizado um teste simples à beira do leito para confirmar o uso de salicilatos enquanto se aguarda um nível sérico. Duas gotas de cloreto férrico ( FeCl3) colocadas em um ml de urina tornar-se-ão de cor púrpura se o paciente ingeriu um mínimo de uma aspirina nas últimas 24 horas. Este teste confirma que foram tomados salicilatos, mas não confirma que foi ingerida uma overdose. Além disso, uma determinação da cetona da urina à beira do leito será normalmente positiva devido ao aumento do metabolismo dos ácidos gordos causado pela overdose de salicilato. A combinação destes sintomas, sinais, e testes de rápida obtenção permitem ao médico confirmar rapidamente uma ingestão de salicilato e iniciar intervenções terapêuticas precoces enquanto se aguarda um nível de salicilato. Os doentes que se apresentem sempre doentes devem ser colocados em oxigénio, um oxímetro de pulso, um monitor cardíaco, e ter acesso intravenoso e um cateter de Foley colocado. A natureza protectora da hiperventilação induzida na manutenção da alcalemia deve ser reconhecida. A manutenção do pH alcalémico anal é fundamental para evitar que o medicamento saia da corrente sanguínea e entre no SNC. A administração de um agente sedativo que embota o aparelho respiratório, tal como uma benzodiazepina, levou a uma morte rápida. Se o paciente for intubado, deve ter-se o cuidado de manter a alcalose respiratória frequentemente profunda durante e após a intubação

Substituição de fluidos e electrólitos também é essencial, uma vez que a perda de volume secundária ao vómito, hiperventilação e diaforese é comum. Todos os doentes com salicilato estão em risco de hipoglicémia e a dextrose deve ser fornecida nos fluidos iv. A lavagem gástrica pode ser muito útil para grandes ingestões que se apresentam precocemente, mas na altura em que a maioria dos doentes apresenta a administração de carvão activado é provavelmente mais importante.

Bicarbonato de sódio é uma ferramenta terapêutica fundamental na gestão da salicilatotoxicidade. A acidemia de qualquer etiologia deve ser tratada agressivamente, uma vez que facilita a entrada do salicilato no cérebro e outros tecidos e pode levar a uma rápida deterioração. A alcalinização da urina com bicarbonato aumenta a forma menos móvel e não permeável de salicilato na urina, uma vez que o ácido salicílico é um ácido fraco ( pKa 3.5 ). Esta “armadilha” de ácido salicílico na urina onde é excretado, aumentando assim consideravelmente a eliminação do salicilato do corpo. Quando o pH da urina aumenta de 5 para 8, a depuração renal do salicilato aumenta 10 a 20 vezes. Quaisquer sinais ou sintomas de salicilismo com um nível acima da escala terapêutica ( 2,2 mMol/L ) devem ter iniciado a alcalinização. Duas ampolas ( 1 – 2 mEq/Kg)de bicarbonato de sódio devem ser administradas imediatamente, depois 3 ampolas de NaHCO3 (132 mEq ) em 1 litro de D5W devem ser administradas a uma gama de fluidos de manutenção de 1,5 a 2 vezes. O objectivo é manter o pH da urina a 7,5 a 8 e o pH da urina deve ser seguido de hora a hora. Os ABG’s devem também ser seguidos para evitar um pH arterial superior a 7,55. Se ocorrer dificuldade em alcançar a alcalinização urinária,hipocalemia, esgotamento do volume, ou excreção de ácidos orgânicos são possíveisetiologias. A alcalinização está contra-indicada quando a carga volumétrica não pode ser tolerada devido a insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, edema cerebral, edema pulmonar ornon-cardiogénico. Os doentes com estas complicações e toxicidade devem receber diálise. Outras indicações para a hemodiálise incluem insuficiência torespondida à alcalinização de forma satisfatória, perturbações persistentes do SNC, deterioração progressiva dos sinais vitais, graves perturbações ácido-base ou electrolíticas, ou um nível superior a 7,2 mMol/L às 6 horas após a gânglios. Qualquer paciente com um nível inicial superior a 8,7 mMol/L deve ser considerado para hemodiálise imediata.

Amissão ao hospital é recomendada para qualquer paciente com uma intoxicação aguda e sintomas significativos, independentemente dos níveis, ou qualquer anomalia gasosa arterial.

Infantadores com qualquer evidência clínica de salicilismo, bem como adultos que se encontram em salicilatos e têm evidência clínica de salicilismo, são particularmente de alto risco e devem ser admitidos. O fracasso das determinações em série dos níveis séricos de salicilismo é também uma indicação para a admissão.

A correlação entre a toxicidade e os níveis de salicilato sérico é infelizmente fraca. O normograma Done amplamente utilizado é útil apenas em determinadas situações estritamente definidas e geralmente não deve ser utilizado. Foi desenvolvido numa população pediátrica para ser utilizado apenas 6 horas após uma única ingestão aguda de aspirina não revestida, quando o pH do soro é conhecido por ser 7,4. O normograma tem demonstrado ter um fraco valor preditivo em populações adultas. Uma vez que existem numerosos relatos de casos de doentes com determinações iniciais saliciladas presumivelmente benignas que se deterioraram posteriormente, os testes repetidos dos níveis séricos são obrigatórios a cada 2 a 4 horas após a ingestão, até ser determinado um nível máximo, e existem provas consistentes de um nível decrescente. A absorção retardada pode ocorrer devido ao pilorespasmo, estenose pilórica, ou obstrução da saída gástrica induzida pelo salicilato. As mortes podem definitivamente ocorrer no prazo de 6 horas, pelo que o alevel deve ser retirado imediatamente após a sua apresentação. Os gases sangüíneos arteriais concorrentes devem ser extraídos de modo a que o nível possa ser interpretado à luz do serumpH. Quando o paciente é acidémico, mais da droga deixa a corrente sanguínea a entrar nos tecidos e no liquor. Assim, uma diminuição do nível de soro pode reflectir uma redistribuição com toxicidade crescente em vez de uma maior depuração do fármaco com toxicidade decrescente. Em resumo, os sinais e sintomas clínicos dos doentes têm a maior prioridade, o nível de salicilato sérico é utilizado em conjunto com o ABGpH, e os níveis devem ser seguidos em série até que seja claro que se atingiu um nível máximo e que está a ocorrer a eliminação do fármaco do corpo.

Salicilatos

Farmacocinética

– ASA simples rapidamente absorvido com níveis de pico a 4 horas

– ECASA precisa de ambiente alcalino para dissolver

– pilo-espasmo em grandes doses com formação de bezoar atrasa os níveis de pico

– conjugado e renalmente excretado ( !st ordem em baixas doses, ordem zero athigh

– ligação de albumina saturada em baixas doses

– T1/2 pode aumentar para 15 – 30 horas

– dose terapêutica = 15 mg/kg

– dose tóxica 150 mg/kg

Patofisiologia

1) desacopla a fosforilação oxidativa

( diminuição do ATP, aumento do catabolismo e da oxidação, aumento da libertação de calor,aumento do consumo de O2, aumento da produção de CO2, aumento da procura de substrato,

aumento da gluconeogénese, degradação lipídica, ketose )

2) estimulação directa do centro respiratório ( resp alcalose )

3) inibição do ciclo enzimático Krebs ( metabolismo anaeróbio – lactato )

4) estimulação adrenal medular – hiperglicemia, a menos que as lojas de glicogénio esgotadas

hiperglicemia cerebral possam estar presentes apesar da glucose sérica normal

Resultados da rede

hipertermia

glucosúria, cetonemia, hipo/hiperglicemia

ABG show resp alk e AGMA a menos que co-ingestantes

lytes – baixo Na, H,K, volume devido ao vómito

alkalosis – perdas renais de Na, K, HCO3

efeitos directos nos túbulos – aumento da perda de K

uncoupling – diminuição do ATP, aumento de Na/H2O intracélula/ K extracélula

Clínica

– 3 grupos de Sx acutely

1) tinnitus/ deficiente auditivo

2) hiperventilação ( aumento do Vt ), vómitos, desidratação, hipertermia,perturbações do SNC

3) Edema pulmonar, ARF, hemorragia gastrointestinal

– zumbido, diminuição da acuidade auditiva, surdez

– vertigem

– hiperventilação

– perturbação GI – n, v

– AMS – hiperactividade, agitação, delírio, alucinações, convulsões,letargia, estupor, coma(raro)

acidose metabólica cerebral

a desacoplamento leva ao metabolismo anaeróbio

hipoglicemia SNC

edema cerebral é causa de morte

– qualquer aumento da temperatura é uma indicação de toxicidade grave (fosfato de boi desacoplado)

– estimulante SNC – hiperV ( aumento do Vt,RR, suspiros, resp alcalose)

– intereferência com o ciclo do Kreb ( ? Mg quelação) com aumento da produção de lactato e cetose leva à acidose metabólica

– acidose metabólica devido ao lactato e cetonas

– alterações ácido-base mistas ( resp e met acidose é terminal e quase sempre uma DO mista )

barbs, BZ, EtOH, TCA todos contundentes resp resposta, se DO ASA puro, então a respacidose sugere depressão do ENCPE ou depressão grave do SNC

– a acidemia de qualquer causa deve ser tratada agressivamente, pois facilita a entrada no cérebro/tecidos

– o esgotamento do volume pode ser secundário à taquipneia, febre, vómitos, diaforese

– cetoácidos, hipoglicémia, hiperglicemia

– hipertermia de desacoplamento de fosforilação oxidativa

– diminuição da glicose do LCR vs plasma

– hematológica – diminuição da protrombina, PLT disfn

– NCPE – ( Ddx )

aspiração

post-ictal e neurogénico

intoxia de AES com hipoxia ( mecanismo obscuro )

PE, uremia, opióide, cocaína, altitude elevada, eclampsia, inalantes tóxicos

– NCPE ( factores de risco )

p> página > 30, ingestão crónica, fumador, MA, CNS Sx,

– experimentalmente parece haver um nível crítico de salicilato CSF quecorre com a mortalidade. A acidose sistémica melhora o aumento dos níveis de salicilato no cérebro através do BBB. Por conseguinte, a alcalinização tanto do sangue como daurina é importante.

Avaliação de cinco minutos

1) anormal VS – aumento de RR,aumento de Vt, Temp

2) estado mental – tinnitus, letargia, EMA, confusão

3) edema pulmonar não cardiogénico

4) abdominal Sx – n,v, dor, vómito com tingimento de sangue, hematemese grosseira

5) urina – FeCl3, cetonas – confirma o uso, não sobredosagem

6) Chemstrip – hipoglicemia é incomum mas grave

7) ABG – resp alcalosis, met acidosis ( perturbação mista )

8) nível ASA, electrólitos

– FeCL3 – várias gotas 10% FeCl3 em um ml de urina – cor púrpura

detecta 1 ASA nas últimas 24 horas

pos falso com cetonas, fenotiazinas

confirma o uso, não sobredosagem

– phenastix – tornar castanho com ASA ou fenotiazinas

sem confiança que FeCl3

Correlação entre toxicidade e níveis de salicilato sérico

– má correlação com níveis de soro

– repetição de testes de níveis obrigatórios q2-4h com ABG concorrente

– a queda pode reflectir uma redistribuição em vez de uma folga

– os sinais e sintomas clínicos dos pacientes têm a maior prioridade e o nível de salicilato sérico é utilizado em conjunto com o ABG pH

Done Normogram

– dose única, medicamento único

– tempo conhecido de ingestão

– fn renal normal

– apenas ASA simples

– assume a eliminação da primeira ordem

não conta para o pH

– desenvolvido para a população pediátrica8ic e é de valor limitado

– estratificações de severidade são pobres – letargia e coagulopatia são leves ou moderadas

– soro pH 7.4 ( sempre fazem ABG concorrente )

– não para ECASA, salicilato de metilo

– pelo menos 6 horas pós-gingestão

– o nível de consciência e a presença de acidose são muito mais importantes do que qualquer nível

– acidemia significa mais salicilato deixa o sangue nos tecidos, LCR. A interpretação dos níveis plasmáticos deve ter sempre em conta o pH do sangue e a distribuição dos resultados. Uma queda pode reflectir ou o aumento da distribuição dos tecidos ( aumento da toxicidade ) ou o aumento da depuração ( diminuição da toxicidade).

– absorção retardada com piloroespasmo, estenose pilórica, destruição gástrica externa

– T1/2 aumenta a níveis tóxicos para 2 de 5 vias ( zero orderkinetics )

– diminuição da ligação de proteínas e aumento de Vd

armadilha de iões

1) ácido salicílico tem pKa = 3 ( 99.99 % ionizado a pH 7

2) forma não ionizada atravessa membranas lipídicas ( células, BBB, túbulos renais )

3) forma não ionizada equilibra as membranas

4) fármacos concentrados no compartimento em que são mais ionizados

Tratamento

1) oxigénio, O2 sat, monitor cardíaco, NIBP, linha iv, Foley

cbc, smac, pt/ptt, APAP, níveis ASA, ABG, teste FeCL3, urinálise

lavagem e carvão vegetal

1) hidratação – perda de volume secundária à v, sudação, hiperpneia, excreção de carga absoluta, Temp

titrair volume à saída de urina

2) alcalinizar a urina e dar K+

p> nível > 35 mg %, ABG anormal, Sx

2-3 amps NaHCO3 push , depois infundir 3 amps/1L D5W a 2 vezes-manutenção

seguir o pH da urina a cada hora, apontar para o pH 7.5 – 8.0

seguir ABG – evitar pH > 7.55

3) glucose – todos em risco de hipoglicemia, podem ter hipoglicemia do SNC com cola plasmática normal

aumento do consumo de O2 cerebral e de glucose

D5W para fornecer substrato

D10W se hipoglicémico ou Sx do SNC

4) esvaziamento gástrico e carvão vegetal – MDAC ( necessidade 10:1 )

5) diálise – precoce

sever SNC Sx

falha renal

edema pulmonar

falha de resposta ao tratamento

sever desequilíbrio AB

nível > 100 mg% às 6 horas na aguda, 60 em crónico

6) manter baixo PCO2 – evitar o aumento precipitado de PCO2 sem dar bicarbonato de sódio ao risco de mais ASA se deslocar para o cérebro; se sedar ( BZ ) sem manter o PCO2, morrerão; se o paciente cair devido a ou fadiga, necessitarão de entubação rápida e hiperventilação; qualquer pessoa com metabolicacidose e pH < 7.4 está em insuficiência respiratória iminente ( ENCPE, SNC grave)

intubação com cetamina

7) Admita

chronic intox com Sx, independentemente dos níveis

infants com qualquer evidência clínica de salicilismo

qualquer anormalidade ABG

significante Sx

falta de níveis a cair

8) considerar Vt K em todas as ingestões significativas (inibição de V, VII, X, II)

9) Gestão das vias aéreas – risco de sedação e depressão respiratória,protecção de resp alk

Diuréticos e Alcalinização

– diurese salina forçada pouco melhor que fluidos orais

– acetazolamida causa acidose metabólica

– aumentos de acidose de molécula de união livremente difusível

– alcalinização com NaHCO3 sb considerada em todos os casos em que os níveis de salicilato excedam 35 mg % ou até que o nível seja conhecido

fracção ionizada aumentada de ASA

reabsorção renal diminuída

diminuição da entrada de salicilato no cérebro e outros tecidos

– A alcalinização do sangue e da urina manterá o ASA afastado do cérebro por inaddição ao aumento da excreção urinária

– o ácido salicílico é um ácido pHa 3 fraco.5 – ionizado e menos móvel na alcalinemia ( armadilha de iões )

– aumentando o pH da urina de 5 para 8 aumenta a depuração da urina 10 a 20 vezes

– risco de VOL ( CHF, insuficiência renal, edema cerebral )

– deve corrigir a hipocalemia ou isto evitará a alcalinização da urina,

deslocamentos da alcalose K intracelularmente

perda de urina e vómitos

– manter o pH 7 da urina.5 a 8

– manter pH do sangue < 7.5 ( a alcalemia muda a curva O2 para a esquerda )

Remoção extracorporal

– PD apenas 10 – 25% tão eficiente como HD ou HP

– HD é o mais ideal – correcção rápida do volume, lytes, A-B

– HP tem melhor depuração

Indicações para HD

– insuficiência renal

– CHF

– NCPE

– perturbações persistentes do SNC

– deterioração progressiva em VS

– severa perturbação AB ou lytes apesar de tratamento agressivo apropriado

– compromisso hepático

– coagulopatia

– nível T0 > 120 mg% ( 8.7 mMol/L )

– nível T6 > 100 ( 7.2 mMol/L )

nível de arbitrary é 100 mg%

manifestações orgânicas de órgãos endógenos ( CNS, rim, pulmão )

AMS

falha renal ( Não se consegue livrar dela, más lytes, acidose )

NCPE ( não pode dar fluidos e HCO3 )

muito doente, muito alto nível, não pode eliminar, fluido grave e electrólito

Referências: Salicilatos

1) Feito AK : intoxicação por salicilatos: Significância das medidas do salicilato no sangue em casos de ingestão aguda. Pediatrics 26 : 800-807,1960

2) Dugandzic RM, Tierney MG, et al: Avaliação da validade do Donenormograma na gestão da intoxicação aguda por salicilato. Ann Emerg Med18:1186-1190,1989

3) Hrnicek G, Skelton J, et al: Edema pulmonar e intoxicação por salicilato.