Adalat

INTERACÇÕES DE DDRUG

Nifedipina é eliminada principalmente pelo metabolismo e é asubstrato do CYP3A. Os inibidores e indutores de CYP3A podem ter impacto na exposição à tonifedipina e consequentemente nos seus efeitos desejáveis e indesejáveis. Dados in vitro e in vivo indicam que a nifedipina pode inibir o metabolismo dos fármacos que são substratos do CYP3A, aumentando assim a exposição a outros fármacos. A nifedipina é um vasodilatador, e a coadministração de outros fármacos que afectam a pressão sanguínea pode resultar em interacções farmacodinâmicas.

CYP3A Inibidores

CYP3A inibidores tais como cetoconazol, fluconazol, itraconazol, claritromicina, eritromicina (Azitromicina, embora estruturalmente relacionada com a classe de antibiótico macrólido seja nula de inibição CYP3A4 clinicamente relevante), toranja, nefazodona, fluoxetina, saquinavir, indinavir, nelfinavir, e ritonavir podem resultar numa maior exposição à nifedipina quando administrada de forma co-administrada. Poderá ser necessário um cuidadoso controlo e ajuste da dose; considere iniciar a nifedipina na dose mais baixa disponível se administrada concomitantemente com estes medicamentos.

Indutores CYP3A fortes

Indutores CYP3A fortes, tais como rifampicina, rifabutina,fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, e St. John’s Wort reduz a biodisponibilidade e eficácia da nifedipina; portanto, a nifedipina não deve ser utilizada em combinação com indutores fortes de CYP3A como a rifampicina (SeeCONTRAINDICATIONS).

Drogas cardiovasculares

Antiarrítmicos

Quinidina: A quinidina é um substrato de CYP3A e demonstrou inibir o CYP3A in vitro. Coadministração de doses múltiplas de sulfato de quinidina, 200 mg t.i.d., e nifedipina, 20 mg t.i.d., aumento de Cmax e AUC de nifedipina em voluntários saudáveis por factores de 2,30 e 1,37,respectivamente. O ritmo cardíaco no intervalo inicial após a administração de drogas foi aumentado até 17,9 batimentos/minuto. A exposição à quinidina foi notoriamente alterada na presença de nifedipina. A monitorização do ritmo cardíaco e o ajustamento da dose de nifedipina, se necessário, são recomendados quando a quinidina é adicionada a um tratamento com nifedipina.

Flecainida: Tem havido muito pouca experiência com a co-administração de Tambocor com nifedipina para recomendar concomitantemente.

Calcium Channel Blockers

Diltiazem: O pré-tratamento de voluntários saudáveis com 30 mg ou 90 mg de diltiazem p.i.d. diltiazem p.o. aumentou a AUC de nifedipina após a dose única de 20 mg de nifedipina por factores de 2,2 e 3,1, respectivamente. Os correspondentes valoresCmax de nifedipina aumentados por factores de 2,0 e 1,7, respectivamente. Deve ter-se cuidado ao co-administrar diltiazem e nifedipina e uma redução da dose de nifedipina deve ser considerada.

Verapamil: Verapamil, um inibidor de CYP3A, canibe o metabolismo da nifedipina e aumenta a exposição à terapia concomitante nifedipina. A pressão arterial deve ser monitorizada e a redução da dose de nifedipina considerada.

Inibidores de ACE

Benazepril: Em voluntários saudáveis que receberam doses únicas de 20 mg de nifedipina ER e benazepril 10 mg, as concentrações plasmáticas de benazeprilato e nifedipina na presença e ausência um do outro não foram significativamente diferentes. Um efeito hipotensivo só foi observado após a co-administração dos dois medicamentos. O efeito taquicárdico da nifedipina foi atenuado na presença de benazepril.

Angiotensin-II Blockers

Irbesartan: Estudos in vitro mostram uma inibição significativa da formação de metabolitos irbesartan oxidados pela nifedipina.Contudo, em estudos clínicos, a concomitante nifedipina não teve qualquer efeito sobre a irbesartanfarmacocinética.

Candesartan: Não foi relatada qualquer interacção significativa de medicamentos em estudos com candesartan cilexitil administrado em conjunto com a nifedipina. Como o candesartan não é metabolizado significativamente pelo sistema de citocromo P450 e em concentrações terapêuticas não tem efeito sobre as enzimas citocromo P450, as interacções com drogas que inibem ou sãometabolizadas por essas enzimas não seriam esperadas.

Beta-bloqueadores

Adalat CC foi bem tolerado quando administrado incombinação com beta-bloqueadores em 187 pacientes hipertensivos num ensaio clínico controlado por placebo. No entanto, houve relatórios ocasionais de literatura que sugerem que a combinação de nifedipina e bloqueadores beta-adrenérgicos pode aumentar a probabilidade de insuficiência cardíaca congestiva, hipotensão grave ou exacerbação da angina em pacientes com cardiovasculardisease. Recomenda-se a monitorização clínica e deve ser considerado um ajustamento da dose de nifedipinas.

Timololol: A hipotensão é mais provável de ocorrer se os antagonistas do cálcio da dihidropriridina como a nifedipina forem co-administrados com timolol.

Central Alpha1-Blockers

Doxazosina: voluntários saudáveis que participam no estudo de interacção amultipla dose de doxazosina-nifedipina receberam 2 mg de doxazosinq.d. sozinho ou combinado com 20 mg de nifedipina ER b.i.d. Co-administração da nifedipina-sulta numa diminuição da AUC e Cmax de doxazosina para 83% e 86% dos valores na ausência de nifedipina, respectivamente. Na presença dedoxazosina, a AUC e Cmax de nifedipina foram aumentadas por factores de 1,13 e 1,23, respectivamente. Em comparação com a monoterapia com nifedipina, a pressão arterial foi mais baixa na presença de doxazosina. A pressão arterial deve ser monitorizada quando a nifedipina é co-administrada com nifedipina, e a redução da dose de nifedipineconsiderada.

Digitalis

Digoxina: A administração simultânea de nifedipina e digoxina pode levar a uma diminuição da depuração resultando num aumento das concentrações plasmáticas de digoxina. Uma vez que tem havido relatos isolados de doentes com níveis elevados de digoxina, e existe uma possível interacção entre a denigoxina e o Adalat CC, recomenda-se que os níveis de digoxina sejam monitorizados ao iniciar, ajustar e descontinuar o Adalat CC para evitar uma possível sobre-digitalização.

Antitrombóticos

Coumarinas: Tem havido relatos raros de aumento do tempo de protrombina em pacientes que tomam anticoagulantes cumarina a quem foi administrada a anticoagulantes. Contudo, a relação com a terapia com nifedipina é incerta.

Inibidores de agregação de plaquetas

Clopidogrel: Não foram observadas interacções clinicamente significativas farmacodinâmicas quando o clopidrogrel foi co-administrado com nifedipina.

Tirofibã: A co-administração de nifedipina não alterou significativamente a exposição ao tirofibã.

Outros

Diuréticos, inibidores de PDE5, alfa-metildopa:A nifedipina pode aumentar o efeito de redução da pressão sanguínea dos agentes administrados de forma concomitante.

Drogas não-cardiovasculares

Drogas antifúngicas

Ketoconazol, itraconazol e fluconazol são inibidores do CYP3A e podem inibir o metabolismo da nifedipina e aumentar a exposição à nifedipina durante a terapia concomitante. A pressão arterial deve ser bem monitorizada e deve ser considerada uma redução da dose de nifedipina.

h5>Drogas anti-secretorasp>Omeprazole: Em voluntários saudáveis que receberam uma dose única de 10 mg de nifedipina, AUC e Cmax de nifedipina após pré-tratamento com omeprazol 20 mg q.d. durante 8 dias foram 1,26 e 0,87 vezes aqueles após pré-tratamento com placebo. O pré-tratamento com ou co-administração de omeprazol não teve impacto no efeito da nifedipina sobre a pressão sanguínea ou o trato cardíaco. O impacto do omeprazol na nifedipina não é susceptível de ser de relevância clínica.p>Pantoprazol: Em voluntários saudáveis, a exposição a nenhum dos medicamentos foi significativamente alterada na presença do outro medicamento.

Ranitidina: Cinco estudos em voluntários saudáveis investigaram o impacto de doses múltiplas de ranitidina na farmacocinética de dose única ou múltipla de nifedipina. Dois estudos investigaram o impacto da ranitidina administrada por coadministração na tensão arterial em sujeitos hipertensivos com onifedipina. A co-administração de ranitidina não teve efeitos relevantes sobre a exposição à nifedipina que afectava a tensão arterial ou o ritmo cardíaco em indivíduos hipertensos.

p>Cimetidina: Cinco estudos em voluntários saudáveis investigaram o impacto de doses múltiplas de cimetidina na farmacocinética de dose única ou múltipla de nifedipina. Dois estudos investigaram o impacto da cimetidina administrada por coadministração na tensão arterial em sujeitos hipertensos à nifedipina. Em indivíduos normotensos que receberam doses únicas de 10 mg de ormultiple doses até 20 mg de nifedipina t.i.d. sozinhos ou em conjunto com a cimetidina até 1000 mg/dia, os valores de AUC da nifedipina na presença de cimetidina foram entre 1,52 e 2,01 vezes os da ausência de cimetidina.os valores de Cmax da nifedipina na presença de cimetidina foram aumentados byfactores entre 1,60 e 2,02. O aumento da exposição à nifedipina pela cimetidina foi acompanhado por alterações relevantes na pressão sanguínea ou no ritmo cardíaco em sujeitos normotensos. Os indivíduos hipertensos que recebiam 10 mg q.d. de nifedipinealona ou em combinação com cimetidina 1000 mg q.d. também sofreram alterações relevantes na pressão sanguínea quando a cimetidina foi adicionada à nifedipina. Ainteracção entre a cimetidina e a nifedipina é de relevância clínica e a pressão sanguínea deve ser monitorizada e uma redução da dose de nifedipineconsiderada.

Cisapride: A administração simultânea de cisapride e nifedipina pode levar ao aumento das concentrações plasmáticas de nifedipina.

Fármacos antibacterianos

Quinupristina/Dalfopristina: Estudos in vitro de intervenção medicamentosa demonstraram que a quinupristina/dalfopristina inibe significativamente o metabolismo do CYP3A da nifedipina. A administração concomitante de quinupristina/dalfopristina e nifedipina (dose oral repetida) em voluntários saudáveis aumentou a AUC e Cmax para a nifedipina por factores de 1,44 e 1,18, respectivamente, em comparação com a monoterapia com tonifedipina. Após co-administração de quinupristina/dalfopristina com nifedipina, a tensão arterial deve ser monitorizada e considerada uma redução da dose de nifedipina.

Erythromycin: A eritromicina, um inibidor do CYP3A, pode inibir o metabolismo da nifedipina e aumentar a exposição à terapia concomitante da nifedipina. A pressão arterial deve ser monitorizada e a redução da dose de nifedipina considerada.

Drogas antituberulares

Rifampicina: Indutores fortes de CYP3A, tais como rifampicina, rifapentina, e rifabutina reduzem a biodisponibilidade da nifedipina que pode reduzir a eficácia da nifedipina; portanto, a nifedipina não deve ser utilizada em combinação com indutores fortes de CYP3A, tais como a rifampicina (Ver CONTRAINDICAÇÕES). O impacto de doses orais múltiplas de 600 mg de rifampicina na farmacocinética da nifedipina após uma única dose oral de 20 mg de cápsula de nifedipina foi avaliado num estudo clínico. Doze voluntários saudáveis receberam uma única dose oral de 20 mg de cápsula de nifedipina no primeiro dia de estudo. A partir do dia de estudo 2, os sujeitos receberam 600 mg de rifampicina uma vez por dia durante 14 dias. No dia de estudo 15, uma dose oral única de 20 mg de cápsula de nifedipina foi administrada juntamente com a última dose de rifampicina. Em comparação com o primeiro dia de estudo, 14 dias de pré-tratamento com rifampicina reduziram Cmax e AUC de nifedipina administrada concomitantemente em 95% e 97%, respectivamente.

Drogas antivirais

p>Amprenavir, atanazavir, delavirina, fosamprinavir, indinavir, nelfinavir e ritonavir, como inibidores do CYP3A, podem inibir o metabolismo da nifedipina e aumentar a exposição à nifedipina.É necessária cautela e recomenda-se a monitorização clínica dos pacientes.

CNS Drogas

Nefazodona, um inibidor do CYP3A, pode inibir o metabolismo da nifedipina e aumentar a exposição à nifedipina durante a terapia de convulsões. A pressão arterial deve ser monitorizada e uma redução da dose de nifedipina considerada.

Fluoxetina, um inibidor de CYP3A, pode inibir o tematabolismo da nifedipina e aumentar a exposição à nifedipina durante a terapiaconcomitante. A pressão arterial deve ser monitorizada e uma redução da dose de nifedipina considerada.

Ácido valpróico pode aumentar a exposição à tonifedipina durante a terapia concomitante. A tensão arterial deve ser monitorizada e considerada uma redução da dose de nifedipina.

Fenitoína, Fenobarbital, e Carbamazepina: Nifedipineis metabolizada por CYP3A. A co-administração da cápsula de nifedipina 10 mg e de 60 mg de nifedipina em comprimidos com núcleo de fenitoína, um indutor de CYP3A, baixou a AUC e Cmax de nifedipina em aproximadamente 70%. Fenobarbital e carbamazepina são também indutores de CYP3A. Terapia anti-hipertensiva alternativa deve ser considerada em pacientes que tomam fenitoína, fenobarbital, e carbamazepina.

Fármacos anti-hipertensivos

Dolasetron: Em pacientes que tomam dolasetron por via oral ou intravenosa e nifedipina, não foi demonstrado qualquer efeito na depuração do hidrodolasetron.

Drogas imunossupressoras

Tacrolimus: Foi demonstrado que o tacrolimus foi bembolizado através do sistema CYP3A. Foi demonstrado que a nifedipina inibe o tacrolimus in vitro. Transplantar doentes com tacrolimus e nifedipina requereu doses 26% a 38% mais pequenas do que os doentes que não receberam nifedipina. A nifedipina pode aumentar a exposição ao tacrolimus. Quando a nifedipina é co-administrada com tacrolimus, as concentrações sanguíneas de tacrolimus devem ser monitorizadas e uma redução da dose de tacrolimus considerada.

Sirolimus: Uma dose única de 60 mg de nifedipina e uma dose única de 10 mg de solução oral de sirolimo foram administradas a 24 voluntarios saudáveis. Não foram observadas interacções farmacocinéticas clinicamente significativas.

Glucose Lowering Drugs

Pioglitazona: A co-administração de pioglitazon antes de 7 dias com 30 mg de nifedipina ER administrada oralmente q.d. durante 4 dias a voluntários masculinos e femininos resultou em valores médios mínimos quadrados (90% CI) de 0,83 (0,73-0,95) para a nifedipina inalterada e 0,88 (0,80-0,96) para a AUC relativamente à monoterapia com nifedipina. Tendo em conta a elevada variabilidade da nifedipinefarmacocinética, o significado clínico desta descoberta é desconhecido.

Rosiglitazona: A co-administração de rosiglitazona(4 mg a.i.d.) demonstrou não ter qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética da nifedipina.

Metformina: Um estudo de dose única de metformina-nifedipinainteracção em voluntários normais saudáveis demonstrou que a co-administração de nifedipina aumentou a metformina Cmax e AUC em 20% e 9%, respectivamente, e aumentou a quantidade de metformina excretada na urina. A Tmax e a meia-vida não foram afectadas. A nifedipina parece aumentar a absorção de metformina.

Miglitol: Nenhum efeito do miglitol foi observado na farmacocinética e farmacodinâmica da nifedipina.

Repaglinida: A co-administração de 10 mg de nifedipina com uma dose única de 2 mg de repaglinida (após 4 dias nifedipina 10 mg t.i.d.e repaglinida 2 mg t.i.d.) resultou em valores inalterados de AUC e Cmax para ambas as drogas.

Acarbose: A nifedipina tende a produzir hiperglicemia e pode levar à perda do controlo da glicose. Se a nifedipina for administrada com acarbose, os níveis de glucose no sangue devem ser cuidadosamente monitorizados e deve ser considerado um ajustamento da dose de nifedipina.

Drogas que interferem com a absorção de alimentos

Orlistat: Em 17 indivíduos de peso normal a receberemorlistat 120 mg t.i.d. durante 6 dias, orlistat não alterou a biodisponibilidade de 60 mg de nifedipina (comprimidos de libertação prolongada).

Suplementos dietéticos

Sumo de toranja: Em voluntários saudáveis, uma co-administração de dose única de 250 mL de sumo de toranja de dupla força com 10 mgnifedipina aumentou a AUC e Cmax por factores de 1,35 e 1,13, respectivamente. A ingestão de doses repetidas de sumo de toranja (5 x 200 mL em 12 horas) após a administração de 20 mg de nifedipina ER aumentou a AUC e Cmax de nifedipina por um factor de 2. O sumo de toranja deve ser evitado pelos pacientes que tomam nifedipina. A ingestão de sumo de toranja deve ser parada pelo menos 3 dias antes de iniciar os pacientes com onifedipina.

Herbals

St. John’s Wort: St. John’s Wort é um indutor deCYP3A e pode diminuir a exposição à nifedipina. A anti-hipertensiveterapia alternativa deve ser considerada em pacientes em que a terapia com hipericão de S. João énecessária.

CYP2D6 Sonda Droga

Debrisoquina: Em voluntários saudáveis, o pré-tratamento com nifedipina 20 mg t.i.d. durante 5 dias não alterou a proporção metabólica de hidroxidebrisoquina em detritos medidos na urina após uma dose única de 10mg de detritos de di-hidroxidebrisoquina. Assim, é improvável que a nifedipina iniba o metabolismo temático in vivo de outros medicamentos que são substratos do CYP2D6.