Abstract
Acupunctura é amplamente utilizada no tratamento clínico da cirrose hepática (LC) na China. No entanto, a eficácia da acupunctura sobre a LC não foi totalmente confirmada pela análise sistemática. Esta meta-análise actual avaliou o efeito da acupunctura nos doentes com LC. Realizámos uma pesquisa bibliográfica sistemática da Infra-estrutura Nacional de Conhecimento da China, da Base de Dados Biomédica Chinesa (SinoMed), do sistema de informação de medicina VIP, Wanfang Data, PubMed, Cochrane Library, Web of Science, e Embase. Além disso, utilizámos o software Review Manager 5.3 para a análise dos dados e o software Stata 14.0 para o teste Egger para avaliar o viés de publicação. Foram incluídos na meta-análise 15 estudos envolvendo 1066 doentes. O resultado primário foi a taxa de eficácia da terapia de acupunctura. Os resultados secundários foram o impacto da acupunctura na avaliação da classificação das funções hepáticas e os testes laboratoriais relacionados com as funções hepáticas. O resultado sugeriu que a acupunctura é uma opção de tratamento eficaz para pacientes com LC como terapia complementar. No entanto, a recomendação é fraca devido a algumas limitações dos estudos incluídos.
1. Introdução
A cirrose hepática (LC), que se caracteriza pela formação de pseudolóbulos fibrosos difusos e a proliferação de vasos sanguíneos dentro e fora do fígado, é uma doença hepática avançada causada por várias doenças hepáticas crónicas. A LC é uma causa de aumento da mortalidade e morbilidade. A nível mundial, 1,16 milhões de pessoas morrem todos os anos de LC. De acordo com inquéritos epidemiológicos, o vírus da hepatite B (HBV) é a principal causa de LC na maior parte da Ásia e da África subsaariana; o abuso do álcool, o vírus da hepatite C (HCV), e as doenças hepáticas não-alcoólicas são as principais causas nos países desenvolvidos . Actualmente, a estratégia de tratamento primário inclui intervenções de causa específica e prevenção de encefalopatias, hipertensão portal, sangramento varicoso, ascite, e outras complicações. Os principais objectivos do tratamento são parar a progressão da doença, melhorar a qualidade de vida, e prolongar o tempo de sobrevivência. Embora estejam a ser realizados numerosos estudos, nenhum medicamento de reversão da doença está ainda aprovado pela Food and Drug Administration para o tratamento da LC . A falta de tratamentos para doentes com LC com descompensação ou função hepática deficiente faz da LC uma doença que põe em risco a vida e uma das principais causas de morte a nível mundial.
Nos últimos anos, estudos e observações clínicas demonstraram que a medicina tradicional chinesa é eficaz no tratamento de doenças hepáticas, especialmente no campo da LC. Sendo uma importante medicina complementar e alternativa, a acupunctura tem uma história de milhares de anos na China. Tem provado ser eficaz e amplamente utilizada no tratamento clínico de doenças hepáticas, tais como a doença hepática gorda não alcoólica (NAFLD) , a hepatite B crónica (CHB) , e a LC . Tanto a literatura antiga como as provas científicas modernas mostraram que a acupunctura, como uma espécie de terapia complementar e alternativa, tem um efeito positivo sobre a LC. Durante muitos anos, é um dos métodos terapêuticos da LC na China. Além disso, o efeito da acupunctura sobre o LC tem sido documentado em numerosos estudos clínicos e com animais. Foram sugeridos múltiplos mecanismos para contribuir para o efeito terapêutico da acupunctura, incluindo efeitos anti-inflamatórios e regulação imunomoduladora e neurotransmissora. A revisão dos actuais estudos de acupunctura sobre o tratamento com LC pode proporcionar oportunidades de desenvolver melhores estratégias terapêuticas para a mesma. Tendo em conta o amplo uso da acupunctura, realizámos uma meta-análise para resumir o efeito da acupunctura no LC.
2. Materiais e Métodos
2.1. Estratégia de Pesquisa
A meta-análise foi realizada de acordo com as directrizes Preferred Reporting Items for Systematic Reviews e Meta-Analyses (PRISMA) . Os ensaios controlados aleatórios (RCTs) sobre a eficácia da acupunctura contra LC foram pesquisados por dois autores de forma independente até Junho de 2020. A base de dados chinesa incluía principalmente a Base de Dados Biomédica Chinesa (SinoMed ou CMB), a Infra-estrutura Nacional de Conhecimento da China (CNKI), o sistema de informação de medicina VIP (VIP), e Wanfang Data (WANFANG). As bases de dados inglesas incluíam a PubMed, Embase, a Biblioteca Cochrane, e a Web of Science. Também pesquisámos o Registo Chinês de Ensaios Clínicos (http://http://www.chictr.org.cn/), ClinicalTrials.gov (https://www.clinicaltrials.gov/), e a Plataforma Internacional de Registo de Ensaios Clínicos da Organização Mundial de Saúde (https://www.who.int/ictrp/en/) para ensaios não publicados. Foram utilizados os seguintes termos do Medical Subject Headings (MeSH) e texto livre: “acupunctura”, “cirrose hepática”, e “ensaio controlado aleatório”. A estratégia de pesquisa detalhada é fornecida nos dados suplementares (disponíveis aqui). Contactámos os autores principais para qualquer informação em falta.
2.2. Selecção do estudo
Dois revisores examinaram independentemente a literatura de acordo com os critérios de inclusão e de exclusão. Incluímos ensaios clínicos aleatórios que não limitavam o estado de publicação e cegamento. Permitimos a cointervenção quando esta foi aplicada igualmente ao grupo experimental e ao grupo de controlo. Os critérios PICOS para a selecção do estudo são apresentados na Tabela 1.
| Parameter | Critérios para estudos |
| P (população) | Patientes com cirrose hepática |
| Acupunctura | |
| C (comparação) | Sem acupunctura |
| O (resultados) | Taxa de eficácia da terapia de acupunctura; impacto da acupunctura na avaliação da classificação da função hepática; resultados relacionados com a função hepática |
| Ensaios clínicos aleatórios | |
Os critérios de inclusão foram os seguintes: (a) TCR com o grupo de intervenção de acupunctura e o grupo de controlo; (b) cointervenções que também foram permitidas quando as cointervenções foram administradas igualmente a todos os grupos de intervenção; (c) estudos incluindo critérios diagnósticos claros e critérios de avaliação da eficácia; (d) pacientes com cirrose hepática, independentemente da idade ou sexo; e (e) estudos escritos em inglês ou chinês.
Os critérios de exclusão foram os seguintes (a) estudos republicados com os mesmos dados; (b) estudos sem dados originais; (c) experiências em animais, revisões, relatórios de casos, ou literatura teórica; (d) se não houvesse informação sobre critérios diagnósticos ou de eficácia; e (e) se não fosse possível obter dados completos após muito esforço.
2,3. Extracção de dados
A fim de assegurar a integridade e elegibilidade dos dados extraídos, dois revisores examinaram de forma independente a literatura de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Em caso de desacordo, a literatura foi avaliada por um terceiro revisor, tendo-se chegado a um consenso através de consulta. As informações seguintes incluíam informações gerais, critérios de diagnóstico, critérios de avaliação da eficácia, indicadores de resultados, e reacções adversas. A informação geral incluía o autor, ano, e o número de participantes e detalhes da intervenção. O resultado primário foi a taxa de eficácia da terapia de acupunctura. Os resultados secundários foram o impacto da acupunctura na avaliação da classificação da função hepática e resultados relacionados com a função hepática, tais como alanina-aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), albumina (ALB), e bilirrubina total (TBIL).
2,4. Avaliação da Qualidade
O risco de enviesamento foi avaliado utilizando o sistema Cochrane, de acordo com os seguintes seis itens: geração de sequência aleatória, ocultação de atribuição, ocultação de participantes e pessoal, ocultação de avaliações de resultados, dados incompletos de resultados, relatórios selectivos, e outros enviesamentos. Para cada estudo incluído, os seis elementos acima foram avaliados sequencialmente com três níveis de baixo, alto, e pouco claro.
2,5. Análise estatística
Uma meta-análise foi realizada utilizando o software RevMan5.3 fornecido pelo sistema Cochrane. O risco relativo (RR) foi adoptado para as variáveis dicotómicas e a diferença média (MD) e o intervalo de confiança de 95% (CI) para as variáveis contínuas. Testamos a heterogeneidade utilizando o quadrado () e o valor (). ou % foi considerado para indicar uma heterogeneidade substancial, e foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios para os cálculos. Caso contrário ( ou %), foi utilizado um modelo de efeitos fixos. O software Stata 14.0 foi utilizado para o teste Egger para avaliar o viés de publicação.
3. Resultados
3.1. Estudo de Inclusão
O processo de recuperação de literatura e selecção de estudos é mostrado na Figura 1. Uma pesquisa preliminar recuperou 1276 estudos. Após uma nova triagem destes estudos, 16 estudos foram finalmente incluídos .
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3.2. Características do estudo
Os 15 estudos seleccionados incluíram um total de 1066 pacientes e foram todos realizados na China (Tabela 2). Os seus ensaios compararam os efeitos da acupunctura versus a ausência de acupunctura. Cointervenções heterogéneas foram utilizadas em todos os ensaios e foram igualmente utilizadas no grupo de controlo. Em todos os ensaios, os grupos de controlo receberam um tratamento abrangente convencional (tal como terapia antivírus e protecção hepática), enquanto os grupos experimentais receberam terapia de acupunctura combinada com os mesmos métodos de intervenção que os grupos de controlo. Todos os estudos compararam a acupunctura manual por agulha com a não-intervenção. Dois dos estudos envolveram aparelhos terapêuticos de infravermelhos, que foram utilizados igualmente nos dois grupos (chen2017; deng2019). Um estudo envolveu a decocção da medicina tradicional chinesa, que foi administrada igualmente a todos os grupos de intervenção (xia2019). Três dos quinze estudos receberam financiamento académico nacional ou provincial ou municipal, enquanto os restantes não relataram informações sobre o financiamento.
| Estudo país | ||||
| Chen, 2017 | 47/40 | 30 | ||
| Deng, 2019a | China | 25/25 | Acupunctura de plano com base no grupo de controlo | 30 |
| Deng, 2019b | China | 30/30 | Acupunctura de plano com base no grupo de controlo | 14 |
| Du, 2015 | 45/45 | 14 | ||
| Fang, 2019 | China | 40/40 | Acupunctura de plano com base no grupo de controlo | 30 |
| Li, 2016 | 35/35 | 10 | ||
| Liu, 2018 | China | 40/40 | Acupunctura de plano com base no grupo de controlo | 30 |
| Qu, 2014 | 26/25 | 14 | ||
| Shen, 2013 | 48/47 | 38/38 | 5 | |
| Yu, 2013a | 40/40 | 8 | ||
| Yu, 2013b | 14 | |||
| Zhang, 2014 |
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3.3. Qualidade do estudo
Nenhum dos 15 estudos mencionados o uso de ocultação de cegueira ou atribuição. Nenhum dos estudos mencionou participantes que abandonaram ou dados incompletos. Todos estes estudos foram randomizados. Quatro deles mencionaram o agrupamento através da adopção de uma tabela de números aleatórios e dois por sorteio, e os restantes não especificaram o método de geração de sequências (Figura 2).
4. Meta-análise
4.1. Taxa de Eficácia
Treze ensaios incluindo 926 pacientes relataram alterações na taxa de teficácia como resultado final. A heterogeneidade foi baixa (, ). Foi utilizado um modelo de efeitos fixos para a meta-análise. Os resultados mostraram que a acupunctura poderia melhorar significativamente a taxa de eficácia dos pacientes com LC (, 95% CI , ; Figura 3).
br>>>>/div>4.2. Avaliação da classificação da função hepática
algumas classificações da classificação da função hepática são amplamente utilizadas para avaliar a resposta à terapia, tais como a classificação Child-Pugh, classificação MELD, e classificação MELD-Na. No entanto, nenhum dos 15 estudos relatou impacto da acupunctura na avaliação da classificação da função hepática.
4.3. Alanine Transaminase (ALT)
Cinco estudos tinham relatado o nível ALT em 371 pacientes. Verificou-se que a heterogeneidade era baixa (, ), e o modelo de efeitos fixos foi adoptado. Os resultados mostraram que a acupunctura combinada com o tratamento convencional reduziu significativamente o nível de ALT em comparação com a terapia convencional (; 95% CI , ; Figura 4).
4.4. Aspartato Aminotransferase (AST)
níveisAST foram relatados em quatro estudos envolvendo 276 pacientes. Não houve heterogeneidade entre os estudos (; ), e o modelo de efeitos fixos foi utilizado para a meta-análise. Os resultados mostraram que quando comparados com o grupo de controlo, o tratamento da acupunctura resultou numa melhoria significativa do nível de AST (, 95% CI , ; Figura 5).
4.5. Albumina (ALB)
Cinco ensaios, incluindo 371 doentes relataram dados relativos a este ponto final. Houve um elevado nível de heterogeneidade entre estudos (; ), e o modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para meta-análise. Os resultados sugeriram que a acupunctura poderia melhorar o nível de ALB nos pacientes (, 95% CI , ; Figura 6).
br>>4.6. Bilirrubina Total (TBIL)
valores de TBIL foram relatados em cinco estudos envolvendo 371 pacientes. A heterogeneidade esteve ausente (, ). O modelo de efeitos fixos foi adoptado. Os resultados da meta-análise sugeriram que o nível de TBIL do grupo de acupunctura era significativamente inferior ao do grupo de controlo, e a diferença era estatisticamente significativa (; 95% CI , ; Figura 7).
4.7. Bias Analysis
P>Pias de publicação foi analisado por uma parcela de funil. Foram encontradas possíveis assimetrias nas parcelas de funil (Figura 8). Para avaliar quantitativamente o viés de publicação, foi utilizado o software Stata versão 14.0 para o teste Egger. Os resultados indicaram que o viés de publicação não era significativo (; Figura 9).
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5. Discussão
Acupunctura é muitas vezes pensada como sendo multicamadas, multidireccionada, e multieficaz; pode beneficiar pacientes com doença hepática crónica. A investigação moderna demonstrou que o tratamento da acupunctura pode causar melhorias a diferentes níveis, incluindo a biologia estrutural, celular, e molecular. O efeito clínico da acupunctura reflecte-se principalmente na melhoria da função hepática, aliviando os sintomas clínicos, e regulando a função imunitária dos pacientes. Os mecanismos terapêuticos da acupunctura incluem a inibição da activação e proliferação de células esteladas hepáticas, a redução do stress oxidativo, a inibição da resposta inflamatória, e a promoção do metabolismo lipídico dos hepatócitos . Estudos com animais confirmaram que a acupunctura tem um efeito positivo na melhoria da motilidade gastrointestinal e dos tecidos da LC. Vários estudos com animais relataram que a acupunctura promove a degradação do ECM do tecido hepático, possivelmente relacionada com a activação da via de sinalização TGF-β/Smad ou com a inibição da via de sinalização PDGF. Estudos com animais também mostraram que a acupunctura tem efeitos benéficos nas respostas inflamatórias causadas pela dislipidemia através da regulação de receptores de contenção das células de Kupffer, tais como os receptores de catadores, receptores de complemento e receptores de reconhecimento de padrões. Após o tratamento da acupunctura, observou-se um desbaste dos septos fibrosos, atenuação da necrose induzida por respostas inflamatórias, e redução da matriz extracelular no fígado. Mais importante ainda, estes efeitos positivos foram também demonstrados em ensaios clínicos controlados . O efeito regulador da acupunctura em diferentes vias celulares e moleculares apoia a sua aplicação clínica para o tratamento da LC.
Até à data, falta uma revisão sistemática abrangente e uma meta-análise sobre o efeito da acupunctura para o tratamento da LC. O objectivo da nossa meta-análise era encontrar provas actuais sobre a aplicação clínica da acupunctura para esta doença. É indicado que a acupunctura em acupuntos específicos era benéfica para os doentes com LC, não tinha hepatotoxicidade e poucas reacções adversas, e podia ser utilizada como tratamento adjuvante da LC. De acordo com a teoria básica da medicina tradicional chinesa, as agulhas de acupunctura são manipuladas através de flicção e rotação (definidas como “acupunctura manual com agulha”), embora se saiba que a manipulação da acupunctura, frequência, duração da retenção da agulha, e intensidade da estimulação afectam o efeito curativo. A acupunctura manual de agulhas foi aplicada em todas as 15 caudas. Devido à necessidade de tratamento baseado na diferenciação da síndrome em ensaios clínicos, a escolha dos acupontos nestes ensaios variou muito. Nos 15 estudos incluídos, alguns acupontos foram utilizados com mais frequência do que outros, tais como Zusanli (ST36), Taichong (LR3), Tanyinjiao (SP6), Ganshu (BL18), Yanglingquan (GB34), e Zhongwan (RN12).
LC é um desafio significativo para os médicos. Uma vez que muitos pacientes já desenvolveram descompensação quando visitam hospitais, têm frequentemente icterícia, fadiga, insónia, distensão abdominal, e uma série de outros sintomas. Cinco dos 15 estudos incluídos relataram estes sintomas. Quatro deles relataram uma diminuição na pontuação dos sintomas após a acupunctura, e um ensaio relatou reduções na taxa de sintomas. No entanto, como estes cinco estudos utilizaram critérios de pontuação diferentes, não foi possível fundir os resultados. Uma vez que estes estudos não relataram resultados sobre a qualidade de vida relacionada com a saúde, não há provas disponíveis sobre se a acupunctura melhora a qualidade de vida dos pacientes.
Todos os estudos incluídos envolveram critérios de eficácia específicos, tais como índices de imunoglobulina da função hepática, indicadores de fibrose hepática, e índices relacionados com as ascite. Todos eles mencionaram apenas que a acupunctura é uma terapia segura e fiável, mas não foram notificados quaisquer eventos adversos. Portanto, a evidência sobre a segurança da acupunctura é fraca.
Embora as limitações dos estudos incluídos, esta meta-análise apoia a eficácia da acupunctura para a LC. Sugere que a acupunctura pode beneficiar os doentes com LC, melhorando a função hepática e aliviando os sintomas clínicos. Os problemas dos estudos incluídos incluem o tamanho reduzido da amostra, dados limitados e deficiências nos métodos de investigação. Todos os estudos clínicos incluídos não tiveram seguimento a longo prazo: apenas um estudo foi seguido durante 1 ano e relatou taxa de recorrência de ascite, enquanto outros tiveram períodos de seguimento curtos. A qualidade de cada metodologia de investigação não foi elevada. Uma vez que não foram aplicados métodos duplo-cegos e ocultação de afectação, não foi possível eliminar o potencial efeito placebo e o viés selectivo durante a atribuição de grupos de participantes. Uma vez que nenhuma literatura com resultados negativos foi recuperada neste estudo, a existência de enviesamento de selecção de literatura também não pôde ser excluída. Estes factores afectam a extensão da recomendação do sistema de avaliação. No futuro, devem ser adoptados estudos multicêntricos e de grandes amostras com melhor desenho de estudo.
6. Conclusões
A meta-análise sugeriu que a acupunctura é uma opção terapêutica em pacientes com LC como tipo de medicina complementar. Uma vez que a meta-análise se baseou em estudos com uma amostra relativamente pequena, é necessário realizar estudos rigorosos, bem concebidos, em grande escala, randomizados e multicêntricos controlados que confirmem ainda mais a eficácia da acupunctura para o tratamento da LC.
Data Availability
Os dados extraídos utilizados para apoiar os resultados deste estudo estão incluídos no artigo. Os dados da estratégia de pesquisa utilizados para apoiar os resultados deste estudo estão incluídos no ficheiro de informação suplementar. Outros dados relevantes que suportam esta meta-análise provêm de estudos previamente notificados e conjuntos de dados citados.
Conflitos de interesse
Este estudo não foi apoiado por nenhuma empresa privada. Além disso, todos os autores deste manuscrito afirmam que não têm conflitos de interesse e nada a revelar.
Agradecimentos
Este estudo foi apoiado financeiramente por um projecto da Administração Estatal de Medicina Tradicional Chinesa da República Popular da China (Número de Projecto: JDZX2015179).
Materiais Suplementares
O ficheiro suplementar contém a estratégia de pesquisa detalhada. (Materiais Suplementares)
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